Transzmembrán fehérjék kölcsönhatásainak vizsgálata mesterséges intelligencia alkalmazásával
A transzmembrán fehérjék az élő szervezetek egyik legfontosabb résztvevői, a legkülönbözőbb biológiai funkciót valósítanak meg az információ továbbításától az anyagcsere folyamatokon keresztül az energiatermelésig. Az egyik legfontosabb célpontjai a gyógyszereknek, amit jól mutat az a tény, hogy a ma forgalomban levő gyógyszerek fele a transzmembrán fehérjékkel kölcsön hatva éri el hatását. Működésük során más fehérjékkel statikus, állandó vagy tranziens, átmeneti komplexet hoznak létre. Ezen fehérje-fehérje kölcsönhatások feltárása egy élő sejtben nagy segítséget jelent a sejt molekuláris szintű működésének megértéséhez és így a különböző betegségek molekuláris mechanizmusának a feltárásához, valamint új gyógyszercélpontok tervezéséhez.
A transzmembrán fehérjék tulajdonságainak, szerkezetének vizsgálata rendkívül nehéz és költséges laboratóriumi eszközökkel, ezen fehérjék inherens kettős tulajdonságai miatt. Bár az elmúlt évtizedben bekövetkezett hatalmas fejlődés a mesterséges intelligencia matematikai modelljei területén hatalmas robbanást eredményezett a fehérjeszerkezet predikció területén is (lásd pl AlphaFold2, AF2), a fehérje komplexek és tranziens fehérje-fehérje kapcsolatok elméleti meghatározása még mindig kihívást jelent a tudósok számára, különösen a transzmembrán fehérjék területén. Ezek az eljárások ugyanis nagyon nagy pontossággal képesek modellezni globuláris fehérjék monomer szerkezetét, de ez a pontosság nagy mértékben függ attól, mennyi a tanítás során a rokon templát fehérjék száma. Éppen ezért a metagenomok és transzmembrán fehérjék esetében a becslés pontossága nagymértékben csökken. Továbbá a transzmembrán fehérjék esetében a kettős lipid réteg által támasztott térbeli megszorításokat sem veszik figyelembe az algoritmusok. Az AF2-multimer eljárás ugyan képes az oligomer fehérjék szerkezetét modellezni, de itt a pontosság még kisebb.
Doktori munka során a kutatócsoportban már kifejlesztett algoritmusokat (Tmdet, Cctop) és adatbázisokat (TmAlphaFold, UniTmp) felhasználva a hallgató feladata, hogy meghatározza a transzmembrán fehérjék esetében az AF2 által alacsony pontossággal, hibásan becsült fehérjecsaládokat; módosítsa az AF2 eljárást oly módon, hogy a kettős lipid réteg által támasztott térbeli megszorítások be legyenek építve a modellbe; továbbá létrehozzon olyan, mesterséges intelligenciát felhasználó alkalmazást, amely képes a transzmembrán fehérjék oligomer állapotának becslésére és oligomer fehérjék esetében a képződő homo- és hetero oligomer szerkezetének becslésére, mind statikus komplexek, mind rendezetlen fehérje régiókban található szekvenciamotívumok segítségével létrejövő tranzies kölcsönhatások esetében. Ez utóbbi kölcsönhatásokból néhány élettani szempontból vagy valamilyen betegség szempontjából fontos esetet in vitro módszerekkel is validálná. A doktori munka eredményei mind a gyógyszerkutatásban, mind különböző betegségek gyógyításához nyújtanak majd igen fontos adatokat.
Témavezető: Dr. Tusnády Gábor