A jelátviteli utak szabályozási zavarai hozzájárulnak a daganatsejtek anyagcseréjének megváltozásához is. Az mTOR (mammalian target of rapamycin) kináz a jelátviteli hálózat központi elemeként szabályozza a különböző sejtfunkciókat a tápanyag és energia ellátottság és egyéb faktorok függvényében. Megfelelő szabályozása befolyásolja a sejtek metabolikus aktivitását, többek között a glükóz és glutamin felvétel, glikolízist vagy oxidatív folyamatokat is. Az mTOR funkció zavarai tumorok esetében jól ismertek. Saját eredményeink is azt mutatják, hogy a magas mTOR aktivitás, különösképpen, ha az mTORC2 komplexhez köthető, szignifikáns összefüggést mutat a rossz prognózissal, terápia rezisztenciával. Vizsgálatainkban az mTORC1 és C2 komplexek szerepét, jelentőségét a tumorsejtek terápiás érzékenységében és metabolikus alkalmazkodásában vizsgáljuk. Előbbiekkel párhuzamosan a legkülönbözőbb daganat típusok esetében vizsgáljuk a daganat sejtek szöveti és metabolikus heterogenitását és ennek potenciális diagnosztikai és terápiás felhasználási lehetőségeit.
Munkánkban a humán daganatok szöveteinek jellemzésén túl in vitro és in vivo modelleket is felhasználunk. Az elmúlt évben a 3D bionyomtatás feltételeit is kialakítottuk, így jelenleg a 2D illetve 3D sejtkulturák, illetve a 3D bionyomtatott szövetszerű struktúrák metabolikus vizsgálatait el tudjuk végezni. Utóbbi vizsgálatainkban a metabolikus alkalmazkodás kísérleti megközelítésének tökéletesítése, és ezen keresztül jobb daganat ellenes hatású szer pre-szelekciós eljárások kidolgozása is célja munkánknak. Természetesen ezekben a vizsgálatokban nagy szerep jut molekuláris biológiai és analitikai kémiai módszereknek, metabolitok mennyiségi meghatározásának is. Az elmúlt évben a 3D bionyomtatás mellett bevezetésre került a WES Simple (kapilláris alapú Western blot) technológia is laborunkban, amelynek segítségével alacsony minta mennyiségek esetében van lehetőség kvantítatív fehérje vizsgálatokra, míg a metabolit koncentráció vizsgálatokhoz kollaborációban sikerült beállítanunk egy LC-MS mérési technikát.

Közlemények


Legjelentősebb a témához kapcsolódó közleményeink:

  • Sebestyén A, Hajdu M, Kis L, Barna G, Kopper L. Smad4-independent, PP2A-dependent apoptotic effect of exogenous transforming growth factor beta 1 in lymphoma cells. Exp Cell Res. 2007;313(15):3167-3174. doi:10.1016/j.yexcr.2007.05.028
  • Sebestyén A, Sticz TB, Márk A, et al. Activity and complexes of mTOR in diffuse large B-cell lymphomas–a tissue microarray study. Mod Pathol. 2012;25(12):1623-1628. doi:10.1038/modpathol.2012.141
  • Márk Á, Hajdu M, Váradi Z, et al. Characteristic mTOR activity in Hodgkin-lymphomas offers a potential therapeutic target in high risk disease–a combined tissue microarray, in vitro and in vivo study. BMC Cancer. 2013;13:250. 2013 May 22. doi:10.1186/1471-2407-13-250
  • Sebestyén A, Márk Á, Hajdu M, et al. Rapamycin can restore the negative regulatory function of transforming growth factor beta 1 in high grade lymphomas. Cytokine. 2015;73(2):219-224. doi:10.1016/j.cyto.2015.02.024
  • Hujber Z, Petővári G, Szoboszlai N, et al. Rapamycin (mTORC1 inhibitor) reduces the production of lactate and 2-hydroxyglutarate oncometabolites in IDH1 mutant fibrosarcoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36(1):74. 2017 Jun 2. doi:10.1186/s13046-017-0544-y
  • Hujber Z, Horváth G, Petővári G, et al. GABA, glutamine, glutamate oxidation and succinic semialdehyde dehydrogenase expression in human gliomas. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):271. 2018 Nov 7. doi:10.1186/s13046-018-0946-5
  • Petővári G, Hujber Z, Krencz I, et al. Targeting cellular metabolism using rapamycin and/or doxycycline enhances anti-tumour effects in human glioma cells. Cancer Cell Int. 2018;18:211. 2018 Dec 19. doi:10.1186/s12935-018-0710-0
  • Krencz I, Sebestyen A, Papay J, et al. Correlation between immunohistochemistry and RICTOR fluorescence in situ hybridization amplification in small cell lung carcinoma. Hum Pathol. 2019;93:74-80. doi:10.1016/j.humpath.2019.08.018
  • Petővári G, Dankó T, Krencz I, et al. Inhibition of Metabolic Shift can Decrease Therapy Resistance in Human High-Grade Glioma Cells. Pathol Oncol Res. 2020;26(1):23-33. doi:10.1007/s12253-019-00677-2
  • Sarkadi B, Meszaros K, Krencz I, et al. Glutaminases as a Novel Target for SDHB-Associated Pheochromocytomas/Paragangliomas. Cancers (Basel). 2020;12(3):599. 2020 Mar 5. doi:10.3390/cancers12030599

Munkacsoport tagjai


Dr. Sebestyén Anna, tudományos főmunkatárs, a munkacsoport vezetője;
Dr. Kopper László, professzor emeritus;
Dr. Jeney András, professzor emeritus;
Dr. Pápay Judit, egyetemi docens,
Dr. Hajdu Melinda, egyetemi adjunktus;
Dr. Krencz Ildikó, posztdok-rezidens;
Petővári Gábor, predok hallgató;
Dankó Titanilla, PhD hallgató;
Sztankovics Dániel, PhD hallgató
Dr. Felkai Luca PhD hallgató,
Dr. Vetlényi Enikő, PhD hallgató
Raffay Regina, tanszéki mérnök
és a TDK hallgatók (Moldvai Dorottya, Bozsik Annamária és Sipos Krisztina)