Rövid kutatási összefoglaló
Az emlőrák onkoterápiás kezelésének stratégiáját jelenleg a beteg klinikai- és a tumorok biológiai/genetikai tulajdonságai alapján határozzák meg. Utóbbiak közül kiemelkedően fontos a daganat típusa, mérete, differenciáltsági foka, regionális nyirokcsomók és távoli szervek érintettsége (stádiuma), ösztrogén-, progeszteron-receptor, Ki67 és Her-2 státusza, a tumor mikrokörnyezet összetétele és bizonyos genetikai eltérések jelenléte.
A már jól ismert prognosztikai faktorok elemzése mellett napjainkban az alábbi kérdésekkel foglalkozunk:
Az emlőrák mikrokörnyezetében fellelhető immunsejtek lehetséges szerepe.
Annak ellenére, hogy egyre több adat jelenik meg az immun mikrokörnyezet szerepéről emlőrákokban, számos tisztázatlan vagy kevésbé tisztázott kérdéskör vár válaszra. Vizsgálataink során elemezzük a különböző típusú immunsejtek lokalizációját, gyakoriságát és lehetséges prognosztikus szerepüket, az eltérő hatásmechanizmusú kemoterápiák hatását az immun mikrokörnyezetre, valamint immunasszociált gének expresszióját különböző típusú és prognózisú emlőrákokban.
A tumor-stroma arány (TSR) prediktív és prognosztikus szerepének tisztázása.
A TSR az utóbbi években került a kliniko-patológiai kutatások homlokterébe. Vastagbél-, húgyhólyag-, tüdő- és emlő karcinómák esetén prognosztikus jelentőségét részben igazolták. Eddigi vizsgálataink alapján kimutattuk, hogy a rutin patológiai vizsgálattal egyszerűen meghatározható TSR prediktív a neoadjuváns kezelésre adott komplett terápiás válaszra, ezért az emlőrákos betegek sorsát jelentősen befolyásoló terápiás döntésben kiegészítő biomarkerként használható. Vizsgálatainkat részben a Leideni Orvostudományi Egyetem egyik kutatócsoportjával közösen végezzük.
A korszerű újgenerációs szekvenálási módszerekkel kimutatható mutációk, genetikai elrendeződések és mintázatok értelmezése, melyek jelentős szerepet játszanak a tumorprogresszió lépéseinek tisztázásában és a biológiai és célzott terápiák elterjedésében.
Teljes genom és teljes exom szekvenálási módszerekkel elemezzük az emlőrákokban fellelhető csírasejtes mutációkat, a leggyakoribb szomatikus mutációk előfordulását és a mutációs mintázatokat, a lehetséges génmutációk kialakulásának sorrendiségét és különös figyelmet fordítunk a targetálható gének pontosabb elemzésére.
Kérdés, hogy a korai (<2év) és késői (>5 év után megjelenő) lokális emlőrák recidívák kialakulása a terápia rezisztencia során jelenik meg, vagy esetleg egy második primer tumor kialakulásáról van szó. Összehasonlítjuk primer és korai vs. primer és késői emlőrák recidíva párokat teljes exom szekvenálás alapján meghatározható génmutációk, génmintázatok, amplifikációk, deléciók alapján.
Genetikai eltérések elemzése invazív mikropapilláris emlőcarcinómákban (IMPC) összehasonlítva az invazív emlőrák leggyakoribb típusával, a nem speciális típusú (NST) invazív emlőkarcinómákkal.
Az IMPC rákok prognózisa mai napig sem teljesen tisztázott, úgy ahogy az IMPC carcinómák „inside-out”mintázat kialakulásában szerepet játszó gének szerepe sem. Nanostring technológia alkalmazásával sejtpolaritáshoz, EMT-hez, tight junctionok szabályozásához köthető 43 különböző gén expresszióját elemeztük IMPC és NST emlőrákokban. További lépésként immunhisztokémiai módszerrel vizsgáljuk egyes fehérjék (tight junction és sejtpolaritáshoz köthető) megjelenését IMPC és NST emlőrákokban összehasonlítva különböző prognosztikus és betegtúlélési adatokkal.
HER2 heterogenitás
Az onkológia a leggyorsabban fejlődő terápiás terület, de a jelenleg alkalmazott célzott onkológiai gyógyszerekre adott tumorválasz messze nem kielégítő. Ezért fontos a betegség molekuláris hátterének minél jobb megismerése. HER2 overexpresszió vagy génamplifikáció kimutatása elengedhetetlen feltétele a HER2-gátló kezelésnek. Az emlőrákok közel egyötöde HER2-pozitív és ma az emlőrák HER2 státusza a terápiás döntéshozatal egyik legfontosabb sarokköve. Ugyanakkor sok év tapasztalat után is számos tisztázatlan kérdés merül fel a HER2 kimutatásával/értékelésével kapcsolatban és az újabb HER2 ellenes terápiák megjelenésével. Elemezzük a jelenlegi értékelési szabályok szerint HER2 negatív, de jelentős arányban HER2 amplifikált sejteket tartalmazó (HER2 szempontjából heterogén) eseteket és a 17-es kromoszóma centromer régió amplifikáció jelentőségét.
Munkacsoportunk a közelmúltban lezárult Magyar Onkogenom feltérképezését célzó multicentrikus kutatási pályázat megvalósításában és a Leuveni Katolikus Egyetem egyik kutatócsoportjával közös kutatási projektben is részt vett/vesz.
Munkánkat minden évben több TDK hallgató segíti. Jelenleg hét TDK hallgató vesz részt a kutatásokban és 2021-ben négy szakdolgozat készült a különböző részeredményekből.
A munkacsoport tagjai:
Prof. Kulka Janina egyetemi tanár
Dr. Tőkés Anna-Mária tudományos főmunkatárs
Dr. Lotz Gábor egyetemi docens
Dr. Madaras Lilla egyetemi docens
Dr. Kovács Attila klinikai szakorvos