A Nemzeti Agykutatási Program (NAP) támogatásával a munkacsoport új, a depresszió kezelésére alkalmas gyógyszercélpontok után kutat. Ehhez egy több ezer főből álló populációban a teljes génállományt feltérképezik, olyan génváltozatokat keresve, amelyek a betegség kialakulásához vezethetnek.
Nem szakmabelieknek
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a depresszió 2030-ra a legsúlyosabb terhet jelentő népegészségügyi problémává léphet elő. Bár a jelenleg használt gyógyszerek hatékonysága elfogadhatónak számít, az első kezelés után a betegek jelentős részénél (körülbelül felénél) nem figyelhető meg érdemi javulás a tüneteikben. Ez elsősorban az egyes betegeknél a háttérben megbúvó eltérő genetikai háttérre és biológiai útvonalakra vezethető vissza. Ezt tekinthetjük úgy, mint egyazon sütemény (pl. a meggyes pite) különböző formáit. Bár az alapanyagok és az elkészítés módja is hasonló és a végeredményt is minden esetben meggyes pitének hívjuk, a sütemények ízükben, kinézetükben mégis különböznek egymástól. A depresszióban szenvedők esetén is hasonló a helyzet, a betegség maga gyűjtőfogalom. Éppen emiatt az egyik beteg kezelése során hatékony gyógyszer az eltérő genetikai és környezeti hatások miatt egy másik páciensnél hatástalannak fog bizonyulni. Szükség van tehát olyan gyógyszerek fejlesztésére, amelyek a korábbiaktól eltérően új gyógyszercélpontokon hatnak. A Dr. Bagdy György egyetemi tanár által vezetett kutatócsoport ezeknek az új, potenciális gyógyszercélpontoknak a megtalálását tűzte ki célul.
A vizsgálatokhoz egy korábbi, az Európai Unió által támogatott projekt (NewMood) nyújtja a kiindulási pontot. A program során DNS-mintát vettek a vizsgált személyektől, valamint a személyiségükre vonatkozó kérdéscsomagot is kitöltöttek a résztvevők. A NewMood vizsgálatokba azonban nem csak a diagnosztizált betegeket és az egészséges embereket vonták be, hanem az átmeneti állapotban lévő depressziósokat is. Ezek a mérések a betegség kialakulásában szerepet játszó biológiai útvonalak azonosításában fontos szerepet játszanak. Így a kutatás segítségével lehetőség nyílik a különböző betegekre vagy betegcsoportokra jellemző gyógyszerek fejlesztésére és alkalmazására, az ún. személyre szabott orvoslásra.
1. ábra A galanin elméleti mechanizmusa a humán major depresszióban. (Módosítva Juhasz G. et al. [1] nyomán.)
Szakmabelieknek
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzése szerint 2030-ra a depresszió jelentheti majd a legnagyobb népegészségügyi problémát és bár a terápiában jelenleg alkalmazott gyógyszerek hatékonysága nem számít rossznak, a betegek fele nem reagál a jelenlegi farmakológiai intervenciókra. A Dr. Bagdy György egyetemi tanár által vezetett munkacsoport modern genetikai-genomikai vizsgálatok segítségével olyan új, potenciális gyógyszercélpontokat próbál azonosítani, amelyekkel a jövőben lehetőség nyílik majd új hatásmechanizmusú gyógyszerek előállítására.
A jelenlegi kutatások alapjául egy korábbi, az Európai Unió által támogatott vizsgálata (NewMood) szolgál, amelyben Budapesten és Manchesterben összesen mintegy 2500 vizsgálati személy vett részt. A vizsgálati személyek DNS mintát adtak és egy kérdőívcsomagot is kitöltöttek, amely a lelki egészség és a depresszió teljes skáláját felölelte. Míg a legtöbb kutatás alapját a már diagnosztizált betegek és egy egészséges személyekből álló kontrollcsoport összehasonlítása jelenti, addig a NewMood, szakítva ezzel az alapfelállással, az átmeneti állapotban lévő személyeket is bevonta a vizsgálatba. Ennek oka, hogy a depresszió tünetei kisebb-nagyobb mértékben az egészséges személyekben is jelen vannak, így ezek mérése lehetőséget teremt a betegséghez vezető biológiai útvonalak megismerésére.
A kutatások során a depresszió genetikai hátterének feltérképezése a több millió génváltozat azonosítására alkalmas microarray technológia segítségével történik. A teljes genom asszociációs vizsgálatokkal (GWAS) a páciensekben jelenlévő különböző génváltozatok és a depresszió közti kapcsolatot tárják fel a kutatók. Ha sikerül azonosítani ezeket a depressziót befolyásoló géneket, nyilvánvaló, hogy az általuk kódolt fehérjék szintén szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Vagyis az ily módon azonosított fehérjék új, potenciális gyógyszercélpontok lehetnek a jövőben. A több millió adatot jelentő adatbázisok hatékony elemzéséhez a kutatók speciális bioinformatikai módszerek is alkalmaznak.
Eredmények:
A DNS-minták genomszintű analízise után és egyéb kiegészítéseket követően a kutatócsoport minden egyes személy esetén több, mint 2 millió adattal rendelkező adatbázist épített fel, ami Magyarországon az eddigi legnagyobbnak tekinthető. A kutatócsoport a depresszió neurobiológiájával kapcsolatos eredményei szerint a folátútvonal egyes génjeinek (MTHFR, MTHFD1L) polimorfizmusai hajlamosítanak a ruminációra. Így felmerülhet a folát preventív hatása depressziós betegeknél, amely az ismétlődő negatív gondolkodási mechanizmus hatását csökkentheti. További érdekes eredmény az agyi nitrogén-monoxid átvitelt befolyásoló NOS1 egyes polimorfizmusainak azonosítása, amik az anyagi nehézséggel kombinálva növelik a depresszió kialakulásának a kockázatát. Ezeken kívül a szerotonin transzporter gén (5-HTTLPR) vizsgálata során kiderült, hogy az nem közvetlenül a depresszióval, hanem inkább a szorongással függ össze és hatása a depresszióra csak súlyos stresszben élő személyeknél jelentkezik. Patkányok agyában a venlafaxin, antidepresszáns szer alkalmazása során a kutatók új idegsejtek és kapcsolataik létrehozásához, megerősítéséhez és a károsodott funkciók helyreállításához szükséges fehérjék génjeinek fokozott kifejeződését tapasztalták. Utóbbi vizsgálat a jelenlegi terápia hatásai mögött megbúvó biológiai útvonalak pontosabb felderítésével tovább árnyalja az antidepresszáns gyógyszerekről kialakított képet.
[1] Juhasz G , Hullam G , Eszlari N , Gonda X , Antal P , Anderson IM , Hokfelt TG , Deakin JF , Bagdy G. Brain galanin system genes interact with life stresses in depression-related phenotypes. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 111:(16) pp. E1666-1673. (2014)