A TTP, azaz a trombotikus trombocitopéniás purpura primer formájának hátterében a von Willebrand-faktort (vWF) hasító proteáz, az ADAMTS13 elégtelen aktivitása áll.
Az ADAMTS betűszó az „a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I repeats” kifejezés egyes kezdőbetűiből áll össze, és a proteáz működésű multidomén szerkezetű molekulacsalád egyes alegységeire utal. Az ADAMTS családba tartozó, 13-as sorszámot kapott fehérjét a 9q34-es kromoszómarégióban található kifejezetten nagy gén (37 kb, 29 exon) kódolja (MIM: 604134). Az ADAMTS13 proteáz többek között a májban és az endotélsejtekben termelődik, a plazmában 2-4 nap a féléletideje. Működése során az endotélsejtekből (és vérlemezkékből) felszabaduló ún. ultranagy vWF (ULVWF) multimereket hasítja érett struktúrájú formákra. Az ULVWF az érpályában rendes körülmények között fennálló nyíróerők hatására is konformációváltozást szenved, és szabaddá válnak a trombociták GPIb receptorának kötéséért felelős, normális körülmények között rejtett doménjei. Amennyiben az ADAMTS13 enzim funkciója kiesik, az endotélsejtek felszínéhez horgonyzott ULVWF-kötegek felszínén végbemegy a trombociták adhéziója, aktivációja, valamint következményes aggregációja.
A trombocita-trombusok keletkezése az érintett kiserek elzáródásához, a trombociták felhasználódása miatti másodlagos trombocitopéniához, valamint a sérült kisereken áthaladó vörösvértestek károsodása következtében fragmentocitás hemolitikus anémiához vezet.
Az így kialakuló trombotikus mikroangiopátia (TMA) megnyilvánulásai az alábbiak:
- a kisértrombózis által érintett szervek ischaemiája és következményes funkciózavara, illetve károsodása,
- a vérlemezkéknek a trombocita-trombusokban történő szekvesztrációja következtében kialakuló trombocitopénia,
- a mikroangiopátia által érintett sérült, beszűkült érszakaszokon áthaladó vörösvértestek fizikai károsodása, amely sérült vörösvértestek – ún. fragmentociták – képződéséhez és Coombs-negatív intravazális hemolitikus anémia kialakulásához vezet – ez utóbbit összefoglaló néven mikroangiopátiás hemolitikus anémiának (MAHA) nevezik.
ADAMTS13-deficiencia határának a 10%-os ADAMTS13-aktivitást tekintik (ahol 100% a normál humán plazma ADAMTS13-aktivitása), ez alatti értékek esetén kell TTP kialakulásával számolni.
Az ADAMTS13-deficiencia hátterében a primer TTP-s esetek túlnyomó többségét (95%) kitevő szerzett formában (immunmediált TTP, iTTP) az ADAMTS13 enzim elleni, többnyire gátló hatású és IgG izotípusú autoantitestek állnak. A gátló antitestek elsősorban egy, az ADAMTS13 nyugalmi, zárt konformációjában rejtett, de a szubsztrátkötésben fontos szerepet játszó epitóp ellen irányulnak. A direkt gátló antitestek mellett előfordulhatnak további antitestek is, amelyek feltehetően az ADAMTS13 enzim keringésből történő eltávolítása útján fejtik ki hatásukat. Az ADAMTS13-ellenes antitestek kialakulásának oka és pontos mechanizmusa egyelőre ismeretlen. A trombocita-aggregáció-gátló kezelések elterjedésével párhuzamosan megjelent a ticlopidin- és clopidogrel-asszociált szerzett TTP forma is, melyek közül az előbbi mechanizmusa anti-ADAMTS13 antitestek indukcióján alapul.
A primer TTP ritkább, örökletes formájában (herediter TTP, hTTP vagy Upshaw-Schulman-szindróma, USS, OMIM #274150) a deficiens aktivitás az enzimet kódoló ADAMTS13 gén mutációira vezethető vissza. Az ADAMTS13-deficiencia mindkét allél érintettsége (compound heterozigóta vagy homozigóta mutációhordozás) esetén alakul ki, azaz a betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. Több mint kétszáz ADAMTS13-mutációt (inszerció, deléció, misszensz és nonszensz pontmutáció, splice site mutáció) írtak már le, ezek a gén bármely szakaszát érinthetik. A legtöbb mutáció csak egy-egy családot érint, azonban egyes mutációk gyakoribbak: a c.4143dupA mutációt számos közép-európai származású TTP-s betegben kimutatták.