A HUS-ról orvosoknak
1. Elméleti háttér, etiopathogenezis
1.1 A, Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) termelő baktériumok okozta fertőzésekhez kapcsolódó HUS (D+HUS)
Ez a HUS klasszikus, gyermekkori, jó prognózisú formája, amely enterohaemorrhagiás Escherichia coli fertőzésekhez (VTEC/STEC), egyes trópusi országokban Shigella dysenteriae 1-es típus, valamint ritkán Citrobacter freundii fertőzésekhez kapcsolódhat. A betegség típusosan iskolás kor előtt lép fel, a prodromális szakban a betegnek véres hasmenéssel járó akut gastroenteritise van, amelyet követ a hirtelen kialakuló haemolyticus anaemia, thrombocytopaenia és akut veseelégtelenség. A betegséget emiatt diarrhoea (D+) pozitív HUS-ként is szokták nevezni. Változatos neurológiai tünetek színezhetik a kórképet, amelyek hátterében az esetek többségében a hyponatraemia áll, de agyi thrombosis és haemorrhagia is előfordulhat. A betegség oka a változatos toxinokat (leggyakrabban verocytotoxin 2-t) termelő VTEC törzsek okozta infekció. A hatékony, csoport-specifikus immunológiai memória miatt relapszus kifejezetten ritka ebben a formában. Ha nincs közös expozíció, akkor családi halmozódást sem mutat ez a forma.
A 2011. májusában Németországban kialakult járványt az E. coli O104:H4 szerotípusa (Stx2 pozitív, intimin negatív, ESBL) okozza, amely korábban nem fordult elő járványos formában. Az aktuális járvány elsősorban felnőtt nőket érint, aminek az oka kettős lehet: korábban ezzel a törzzsel szemben nem alakult ki immunitás, így a fogékony szervezetek száma magas, valamint a fertőzött élelmiszert feltehetően elsősorban felnőtt nők fogyasztották.
1.1 B, Neuraminidáz termelő Streptococcus pneumonae okozta fertőzések (P-HUS)
Ebben a formában a HUS neuraminidázt termelő S. pneumoniae okozta légúti fertőzések, sepsis vagy meningitis talaján alakul ki. A betegek típusos életkora <2 év, az akut mortalitás igen magas, azonban relapsust ebben a formában nem írtak le. A betegek plazmájában kimutatható a neuraminidáz, ami az endothel sejtek, vörösvértestek és vérlemezkék felszínéről eltávolítja a sziálsav tartalmú oldalláconkat. Ennek hatására felszínre kerül a Thomsen-Friedenreich (T-) antigén, amely ellen természetes, IgM izotípusú, poliagglutinációt okozó antitestek találhatók csaknem minden emberben. A betegség ezen formájára a fő vércsoport meghatározásának a nehézsége hívhatja fel a figyelmet, diagnosztikájában a T antigén kimutatása és a direkt Coombs pozitivitás segít.
1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása (aHUS)
A HUS gyermek- vagy felnőttkorban fellépő, ritkább formája diarrhoea negatív, vagyis az anamnézisben nem szerepel (véres) hasmenés. Ebben a formában relapszusokkal kell számolni és a betegség familiaritást mutathat, emiatt atípusos jelzővel szokták jelezni (aHUS). Az atípusos forma etiopathogenezise a komplementrendszer hibás működésére vezethető vissza leggyakrabban.
A komplementrendszer ép, egészséges körülmények között trigger hiányában nem aktiválódik a klasszikus és lektin útvonalakon, mert a megfelelő komponensek inaktív enzim (zymogén) formában találhatók meg a keringésben. Az alternatív útvonal (AP) alapvető jellegzetessége azonban a lassú spontán aktiváció, folyamatos C3 hasadás. Az aktiváció felgyorsulásának (amplifikáció) elmaradása annak köszönhető, hogy az ép, egészséges szervezetben a sejtek felszíne szialoproteinekkel fedett, ami fékezi az aktivált C3 felszínhez kötődését. Ennek molekuláris oka a komplement regulátor fehérjék jelenléte a plazmában (H faktor, C4bBP) és a sejtek felszínén (membrane-cofactor protein, MCP vagy CD46; decay accelerating factor, DAF, vagy CD59). A H faktor a keringésből a sejtek felszínén végállásban található sziálsav oldalláncokhoz kötődik, és kofaktorként segíti az I faktor működését. Az I faktor feladata a felszínhez kötődött C3 fragmensek eltávolítása, vagyis az alternatív C3-konvertáz enzim komplex (C3bBbP) létrejöttének fékezése. Az alternatív út szabályozása több mechanizmussal is sérülhet. Funkcióvesztéses mutáció léphet fel a kofaktor működésű komponensekben; ezekben az esetekben a felszínhez kötött C3b nem hasad el, nem inaktiválódik, mert az I faktor nem képes a komplexhez kötődni. Hasonló módon vezet az I faktor mutációja is fokozott komplementaktivációhoz . Kialakulhat azonban funkciónyeréses mutáció talaján is fokozott aktiváció. Ha a C3 vagy a B faktor változása miatt a C3-BF kötődés túlzottan erős, a szabályozó folyamatok nem képesek azt fékezni.
A komplement regulációs folyamatok sérülhetnek mutációk hiányában is. Leggyakrabban a regulátor fehérjék elérhetősége, termelésük szabályozása lehet elégtelen akut stressz (gyulladás) esetén. Ennek hátterében az érintett gének polimorfizmusai és azok haplotípusai állhatnak. Az aHUS ritka formája a szerzett, autoantitestek által okozott funkció hiány, néhány beteg esetében anti-HF autoantitestek jelenlétét írták le.
Bármely mechanizmussal károsodjon is az alternatív út szabályozása a végeredmény azonos: a C3-konvertáz túlzott működése és a fokozott komplementaktiváció miatt a gyulladáskeltő hatás az anafilatoxinok által megnövekszik, fokozott fehérvérsejtadhézió alakul ki és membránkárosodás lép fel a terminális reakcióút aktivitása miatt.
A komplementreguláció zavara egyértelműen kapcsolatba hozható az atípusos HUS-al. Ugyanakkor az eddig leírt genetikai eltérések közül egy sem tekinthető a HUS okának. A szövetkárosodást, majd a hibás komplementreguláció miatt fellépő fokozott komplementaktivációt és szövetpusztulást kiváltó ok eddig nem került azonosításra, feltehetően fertőzésről vagy gyulladásos stimulusról van szó. A komplement aktiválódása alapvetően fontos a fertőzésekkel szembeni védekezéshez, azonban az aktivációval párhuzamosan beinduló szabályozó folyamatok hivatottak a fertőzéstől távol található saját sejteket megvédeni ebben a szituációban. E szabályozási folyamatok hibája okozhatja az elsődleges szövetkárosodást, majd a klinikailag manifeszt HUS kialakulását.