Munkatársak:
Dr. Horváth Eszter Mária; egyetemi docens
Benkő Rita; egyetemi adjunktus
Dr. Bányai Bálint; egyetemi tanársegéd
Dr. Ke Haoran; PhD-hallgató
Egyed Gyula; PhD-hallgató
Munkacsoportunk fő kutatási területe az oxidatív-nitratív stressz hatásainak vizsgálata élettani és kórélettani folyamatokban.
Az oxigén- és nitrogéneredetű szabad gyökök fokozott termelődése, illetve az antioxidáns rendszerek ezzel összefüggő kimerülése oxidatív-nitratív stresszhez vezet. Ez a folyamat számos betegség kialakulásában és lefolyásában játszik szerepet, többek között a cukorbetegségben (diabétesz mellitusz), az iszkémiás-reperfúziós károsodásban (például szívinfarktus és agyi érkatasztrófa esetén), a krónikus szívelégtelenségben, a gyulladásos betegségekben és a rosszindulatú daganatokban.
Fokozott oxidatív-nitratív stressz esetén magukban a sejtekben is károsodások alakulhatnak ki. Jellemző a lipidek peroxidációja, a fehérjék nitrozilációja és nitrációja, valamint DNS-törések létrejötte. A DNS egyszálú törése aktiválja a sejtmagban található poli(ADP-ribóz)-polimeráz- 1 (PARP-1) enzimet, amely kutatásaink egyik központi célpontja. A PARP-1 szerepet játszik a DNS-károsodás javításában és a génexpresszió szabályozásában, ugyanakkor több sejthalálforma kialakulásában és szabályozásában is részt vesz. Többek között előidézheti az apoptózisindukáló faktor (AIF) mitokondriumból a sejtmagba történő áthelyeződését, ami egy parthanatosnak nevezett sejthalálfolyamathoz vezethet.
A női egészséggel kapcsolatos nőgyógyászati kutatásainkban az oxidatív-nitratív stressz paramétereinek változásai mellett a kórfolyamatokban részt vevő egyéb jelátviteli folyamatokat is vizsgáljuk.
A terhességi cukorbetegség (gesztációs diabétesz mellitusz, GDM) a terhesség leggyakoribb anyagcserezavara, amely világszerte a terhességek mintegy 17%-át érinti. Jelentősen növeli a hosszú távú szív- és érrendszeri, valamint anyagcsere-betegségek kockázatát mind az anya, mind a gyermek számára. A betegséget jellemzően a terhesség 24–28. hete között végzett cukorterheléses szűrővizsgálattal mutatják ki. Magas kockázatú várandósok esetében a vizsgálatra már a 16. héten sor kerülhet. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan diagnosztikus vagy előrejelző módszer, amely ennél korábban, nagy pontossággal képes lenne azonosítani azokat a várandósokat, akiknél később GDM alakul ki. A jelenlegi kockázatfelmérő módszerek pontossága korlátozott, és a GDM-esetek mintegy 20%-a ismert kockázati tényezők nélkül fordul elő. A korai felismerés kulcsfontosságú, mivel az időben történő beavatkozás akár 50%-kal is csökkentheti a GDM előfordulását a magas kockázatú csoportokban.
Egy korábbi, kelet-magyarországi kohorszban (N = 2545) végzett beágyazott eset-kontroll („nested case-control”) vizsgálatban (n = 110) az oxidatív stressz markereit és a szteroidmetabolitokat vizsgáltuk az első trimeszterben. Azoknál a nőknél, akiknél később GDM alakult ki, szignifikánsan magasabb teljes antioxidáns kapacitást (TAC) és alacsonyabb SuPAR-szintet találtunk, ami korai, az oxidatív stresszt ellensúlyozó kompenzációs folyamatokra utalhat. Emellett a GDM-es esetekben megváltozott androgénanyagcserét figyeltünk meg, amelyet magasabb tesztoszteron-, valamint alacsonyabb dihidrotesztoszteron- (DHT-) és DHEAS-szint jellemzett. A fruktozamin, a SuPAR, a kortizol, a kortizon és a 11-dezoxikortikoszteron értékeit együttesen figyelembe vevő új prediktív modell a terhesség 13. hetében 96,6%-os specificitást és 97,5%-os szenzitivitást mutatott. Eredményeink alapján ez ígéretes lehetőséget jelenthet a GDM első trimeszteri előrejelzésére.
Jelenleg ennek a korai szűrőmódszernek az ellenőrzését és validálását végezzük. Célunk, hogy korábbi eredményeinket egy független, 3000 várandóst magában foglaló magyarországi kohorszban is megerősítsük, és validáljuk biomarkermodellünk prediktív pontosságát. A modell érzékenységét és specificitását egészséges terhességek, valamint más terhességi szövődmények esetében is értékeljük.
A poliendokrin metabolikus petefészek-szindróma (PMOS, korábban policisztás petefészek- szindróma) a termékeny korú nők 5–15%-át érintő betegség. A csökkent termékenység mellett fokozott szív- és érrendszeri, valamint anyagcsere-betegség-kockázattal jár, és gyakran társul D-vitamin-hiánnyal. D-vitamin-hiány esetén a vitamin pótlása javíthatja a betegek állapotát. A jelenlegi ismereteink alapján kialakított klinikai ajánlások mellett is számos nyitott kérdés maradt a betegség kezelésével kapcsolatban.
A HCN-csatornák leginkább a szívritmus szabályozásában betöltött szerepükről ismertek. Gátlásukra az ivabradin nevű gyógyszert alkalmazzák, elsősorban magas szívfrekvenciával járó krónikus szívelégtelenségben. A HCN-csatornák azonban a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben is kifejeződnek, ahol befolyásolják az inzulinelválasztást. Jelenlétüket korábban a nagyartériákban és a húgy- és ivarszervekben is kimutatták. Emellett HCN-csatornákat azonosítottak a petefészekben, valamint a gonadotropinok szabályozásában részt vevő hipotalamikus idegsejtekben is. Kutatócsoportunk előzetes kísérletei egy hiperandrogén patkánymodellben kimutatták, hogy a tesztoszteron és a D-vitamin-pótlás befolyásolja a HCN-csatornák expresszióját a petefészekben és az érrendszeri szövetekben. Jelenleg e jelenség további, részletes vizsgálatát végezzük.
Az endogén kannabinoidok közül az anandamidot először vemhes patkány méhéből mutatták ki nagy mennyiségben. Azóta az endokannabinoid rendszer aktivitását a szervezet számos területén kimutatták, többek között az agyban, az immunsejtekben és a simaizomzatban is. Az erek simaizomzatában az endogén kannabinoidok ellensúlyozó, védő szerepet tölthetnek be, és hozzájárulhatnak a túlzott érszűkület kivédéséhez. PMOS-ben szenvedő betegeknél a kannabinoid-1-receptor (CB1) nagyobb mennyiségét, valamint az endogén kannabinoidok lebontásában szerepet játszó enzim, a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) alacsonyabb aktivitását figyelték meg. Ezzel szemben egyes megfigyelések az endokannabinoid rendszer aktivitásának csökkenésére utalnak. A korábban említett hiperandrogén patkánymodellben azt vizsgáljuk, hogyan befolyásolja a hiperandrogén állapot és a D-vitamin az endokannabinoid rendszer egyes elemeit, valamint hogy ezek a változások milyen kapcsolatban állnak az erek és a méh összehúzódási és elernyedési képességével.