A HUS-ról orvosoknak

A HUS etiopatogenezise

1. Elméleti háttér, etiopathogenezis

1.1 A, Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) termelő baktériumok okozta fertőzésekhez kapcsolódó HUS (D+HUS)

Ez a HUS klasszikus, gyermekkori, jó prognózisú formája, amely enterohaemorrhagiás Escherichia coli fertőzésekhez (VTEC/STEC), egyes trópusi országokban Shigella dysenteriae 1-es típus, valamint ritkán Citrobacter freundii fertőzésekhez kapcsolódhat. A betegség típusosan iskolás kor előtt lép fel, a prodromális szakban a betegnek véres hasmenéssel járó akut gastroenteritise van, amelyet követ a hirtelen kialakuló haemolyticus anaemia, thrombocytopaenia és akut veseelégtelenség. A betegséget emiatt diarrhoea (D+) pozitív HUS-ként is szokták nevezni. Változatos neurológiai tünetek színezhetik a kórképet, amelyek hátterében az esetek többségében a hyponatraemia áll, de agyi thrombosis és haemorrhagia is előfordulhat. A betegség oka a változatos toxinokat (leggyakrabban verocytotoxin 2-t) termelő VTEC törzsek okozta infekció. A hatékony, csoport-specifikus immunológiai memória miatt relapszus kifejezetten ritka ebben a formában. Ha nincs közös expozíció, akkor családi halmozódást sem mutat ez a forma.

A 2011. májusában Németországban kialakult járványt az E. coli O104:H4 szerotípusa (Stx2 pozitív, intimin negatív, ESBL) okozza, amely korábban nem fordult elő járványos formában. Az aktuális járvány elsősorban felnőtt nőket érint, aminek az oka kettős lehet: korábban ezzel a törzzsel szemben nem alakult ki immunitás, így a fogékony szervezetek száma magas, valamint a fertőzött élelmiszert feltehetően elsősorban felnőtt nők fogyasztották.

1.1 B, Neuraminidáz termelő Streptococcus pneumonae okozta fertőzések (P-HUS)

Ebben a formában a HUS neuraminidázt termelő S. pneumoniae okozta légúti fertőzések, sepsis vagy meningitis talaján alakul ki. A betegek típusos életkora <2 év, az akut mortalitás igen magas, azonban relapsust ebben a formában nem írtak le. A betegek plazmájában kimutatható a neuraminidáz, ami az endothel sejtek, vörösvértestek és vérlemezkék felszínéről eltávolítja a sziálsav tartalmú oldalláconkat. Ennek hatására felszínre kerül a Thomsen-Friedenreich (T-) antigén, amely ellen természetes, IgM izotípusú, poliagglutinációt okozó antitestek találhatók csaknem minden emberben. A betegség ezen formájára a fő vércsoport meghatározásának a nehézsége hívhatja fel a figyelmet, diagnosztikájában a T antigén kimutatása és a direkt Coombs pozitivitás segít.

1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása (aHUS)

A HUS gyermek- vagy felnőttkorban fellépő, ritkább formája diarrhoea negatív, vagyis az anamnézisben nem szerepel (véres) hasmenés. Ebben a formában relapszusokkal kell számolni és a betegség familiaritást mutathat, emiatt atípusos jelzővel szokták jelezni (aHUS). Az atípusos forma etiopathogenezise a komplementrendszer hibás működésére vezethető vissza leggyakrabban.

A komplementrendszer ép, egészséges körülmények között trigger hiányában nem aktiválódik a klasszikus és lektin útvonalakon, mert a megfelelő komponensek inaktív enzim (zymogén) formában találhatók meg a keringésben. Az alternatív útvonal (AP) alapvető jellegzetessége azonban a lassú spontán aktiváció, folyamatos C3 hasadás. Az aktiváció felgyorsulásának (amplifikáció) elmaradása annak köszönhető, hogy az ép, egészséges szervezetben a sejtek felszíne szialoproteinekkel fedett, ami fékezi az aktivált C3 felszínhez kötődését. Ennek molekuláris oka a komplement regulátor fehérjék jelenléte a plazmában (H faktor, C4bBP) és a sejtek felszínén (membrane-cofactor protein, MCP vagy CD46; decay accelerating factor, DAF, vagy CD59). A H faktor a keringésből a sejtek felszínén végállásban található sziálsav oldalláncokhoz kötődik, és kofaktorként segíti az I faktor működését. Az I faktor feladata a felszínhez kötődött C3 fragmensek eltávolítása, vagyis az alternatív C3-konvertáz enzim komplex (C3bBbP) létrejöttének fékezése. Az alternatív út szabályozása több mechanizmussal is sérülhet. Funkcióvesztéses mutáció léphet fel a kofaktor működésű komponensekben; ezekben az esetekben a felszínhez kötött C3b nem hasad el, nem inaktiválódik, mert az I faktor nem képes a komplexhez kötődni. Hasonló módon vezet az I faktor mutációja is fokozott komplementaktivációhoz . Kialakulhat azonban funkciónyeréses mutáció talaján is fokozott aktiváció. Ha a C3 vagy a B faktor változása miatt a C3-BF kötődés túlzottan erős, a szabályozó folyamatok nem képesek azt fékezni.

A komplement regulációs folyamatok sérülhetnek mutációk hiányában is. Leggyakrabban a regulátor fehérjék elérhetősége, termelésük szabályozása lehet elégtelen akut stressz (gyulladás) esetén. Ennek hátterében az érintett gének polimorfizmusai és azok haplotípusai állhatnak. Az aHUS ritka formája a szerzett, autoantitestek által okozott funkció hiány, néhány beteg esetében anti-HF autoantitestek jelenlétét írták le.

Bármely mechanizmussal károsodjon is az alternatív út szabályozása a végeredmény azonos: a C3-konvertáz túlzott működése és a fokozott komplementaktiváció miatt a gyulladáskeltő hatás az anafilatoxinok által megnövekszik, fokozott fehérvérsejtadhézió alakul ki és membránkárosodás lép fel a terminális reakcióút aktivitása miatt.

A komplementreguláció zavara egyértelműen kapcsolatba hozható az atípusos HUS-al. Ugyanakkor az eddig leírt genetikai eltérések közül egy sem tekinthető a HUS okának. A szövetkárosodást, majd a hibás komplementreguláció miatt fellépő fokozott komplementaktivációt és szövetpusztulást kiváltó ok eddig nem került azonosításra, feltehetően fertőzésről vagy gyulladásos stimulusról van szó. A komplement aktiválódása alapvetően fontos a fertőzésekkel szembeni védekezéshez, azonban az aktivációval párhuzamosan beinduló szabályozó folyamatok hivatottak a fertőzéstől távol található saját sejteket megvédeni ebben a szituációban. E szabályozási folyamatok hibája okozhatja az elsődleges szövetkárosodást, majd a klinikailag manifeszt HUS kialakulását.

Mikor gondoljunk HUS-ra?

A HUS diagnózist a következő tünetek együttes fennállása esetén lehet kimondani: 1, Thrombocytopenia; 2, Microangiopathiás hemolitikus anémia; 3, Vesekárosodás jelei,

1, Thrombocyta szám <150 G/L

2, Életkornak és nemnek megfelelő határérték szerinti anémia, direkt Coombs negativitás, fragmentocyták vagy schistocyták jelenléte a perifériás kenetben, LDH aktivitás és indirekt bilirubin fokozódás, szabad plazma hemoglobin, haptoglobin szint csökkent

3, Általában hirtelen kezdetű oligo-anúria, emelkedett szérum kreatinin és/vagy karbamid értékek, csökkent kreatinin clearence, glomeruláris károsodás jeleivel

A szindrómának nem kritériuma neurológiai tünetek fennállása és a láz, bár ezek gyakran megfigyelhető jelek. A HUS szindróma nem önálló diagnózis, annak hátterében számos rizikótényező és közvetlen kiváltó ok is állhat, melyek tisztázása és kezelése alapvetően fontos. 

Milyen vizsgálatot kérjünk HUS-gyanú esetén?

HUS klinikai diagnózis esetén először az STEC-HUS, a P-HUS és az aHUS közötti gyors különbségtétel érdekében indokolt vizsgálatokat végezni.

Az STEC-HUS alátámasztására alkalmas módszerek lehetnek a kórokozó kitenyésztése és azonosítása székletből és a toxin kimutatása immunológiai és molekuláris biológiai módszerrel (a Semmelweis Egyetem Mikrobiológiai laboratóriumában, és az NNK II. Bakteriológiai Osztályán  elérhető vizsgálatok). 

A P-HUS alátámasztására alkalmas vizsgálatok a kórokozó (S. pneumoniae) vagy antigénjeinek kimutatása (vérből vagy egyéb testnedvből), a direkt Coombs teszt és a szérum neuraminidáz aktivitás meghatározása.

Amennyiben a klinikai diagnózis atípusos HUS, indokolt a részletes komplement kivizsgálással folytatni a diagnosztikát. Ennek részét képezi az alap komplement profil (komplement faktorok, regulátorok, aktivitás, aktivációs termék) valamint az autoimmun forma vizsgálata az anti-H faktor autoantitest meghatározásával. Klinikailag igazolt aHUS esetén indokolt molekuláris genetikai vizsgálatokat is végezni a lehetséges ok-okzati variációk (mutációk), rizikó-haplotípusok és kópiaszám polimorfizmusok meghatározására.

A HUS kivizsgálás során végzett mérések értékelése

Atípusos HUS megfelelő klinikai kép (relapszus) vagy pozitív szövettani lelet kimondható akkor is, ha a komplementparaméterek között nem mutatható ki kóros eltérés. A leggyakrabban látott komplement eltérés a C3 csökkent szintje (<0,7 g/L) és az alternatív reakcióút csökkent (<70%) aktivitása. Számos más regulátor szintjében is mutatkozhat eltérés (csökkent H-, B- vagy I-faktor szint), ami alátámasztja a diagnózist. Autoimmun eredetű aHUS anti-H-faktor autoantitestek esetén mondható ki, ilyenkor gyakran észlelehető eltérés a komplement regulátorok szintjében is.

D+HUS esetén egyes korai esetekben pozitív lehet az IgM anti-O157 LPS (enteropatogén E. coli törzs specifikus antigénje) vizsgálat, de más esetekben minden vizsgálati eredmény negatív.

Az igazolt P-HUS esetekben eddig minden alkalommal pozitív eredményt adott a neuraminidáz aktivitásának meghatározása az általunk látott betegekben.