Neuropszichiátriai Munkacsoport / Neuropsychiatry Group

Kutatási profil: Celluláris biomarkerek kutatása neuropszichiátriai betegségekben, Az emberi agyszövet fejlődésének vizsgálata, különös tekintettel a hipoxia-iszkémia hatására bekövetkező változásokra, A nucleus caudatus és prefrontális kéreg evolúciós trendjeinek feltérképezése főemlős fajokban

 

Módszerek: immunhisztokémia, Western blot, qPCR, egysejtszintű RNS szekvenálás, konfokális lézer mikroszkópia, digitális képelemzés, multifoton mikroszkópia

 

Nemzetközi kollaborációk:

 

Prof Zoltan Molnar – Department of Physiology, Anatomy and Genetics, University of Oxford, UK; Role of subplate neurosecretion in early cortical circuit formation

Dr Francis Szele –  Department of Physiology, Anatomy and Genetics, University of Oxford, UK; The striatum and the dorsolateral prefrontal cortex in ASD and schizophrenia

Dr Konstantin Khodosevich – Biotech Research and Innovation Centre, University of Copenhagen, Denmark; Neuronal subpopulations in ASD and schizophrenia

Prof James E Goldman, Dr Osama Al Dalahmah – University of Columbia, New york, USA; Glial heterogeneity in neuropsychiatric diseases

Dr Bin Sun – MRC Clinical sciences Centre, Imperial College London, UK; The striatum and the dorsolateral prefrontal cortex in ASD and schizophrenia

Prof Milos Judas, Dr Zdravko Petanjek – Croatian Institute for Brain Research, University of Zagreb, Croatia; Investigation of cellular biomarkers in neuropsychiatric diseases

 

Research 

 

III. Celluláris biomarkerek kutatása neuropszichiátriai betegségekben

 

A neuropszichiátriai betegségek okaként széles körben elfogadott a serkentő és gátló neuronok, kapcsolatok közötti „egyensúlyvesztés”, amely megfigyelhető mind autizmus spektrum zavarban (Drenthen et al. 2016) mind skizofréniában (Gao et Penzes 2015). Mindezek ellenére a skizofrénia és autizmus spektrum zavar (ASD) pontos neuropatológai háttere még mindig nem tisztázott, aminek oka részben a kutatható agyszövet hiánya (autizmus esetén a világ különböző pontjain tárolt agyak száma 100 körül van), részben a munka relatíve időigényes volta áll.

 

A kutatás másik hipotézise szerint Sch esetén is érintettek lehetnek a nucleus caudatus és a prefrontális kortex interneuronpopulációi. Az ASD és Sch közös kórélettani mechanizmusait támasztják alá azok a teljes genomra kiterjedő vizsgálatok (GWAS studies), amelyek közösen érintett géneket tártak fel mindkét betegségcsoportban (Gao et Penzes 2015, Ripke et al. 2014, Fromer et al 2014, Habela et al. 2016). Ezek alapján az ASD esetében már ismertetett vizsgálatok történnek Sch betegek agyszövetén is.

 

Célkitűzések

 

A következő neuronpopulációk sűrűségeloszlását vizsgáljuk meg ASD-ben és skizofréniában a projekt során: calretinin, calbindin, parvalbumin, NPY, kolin-acetiltranszferáz és SMI31.1 immunpozitív piramissejtek. A mérésekre post mortem agyszövetben kerül sor a következő régiókra fókuszálva: nucleus caudatus, gyrus frontalis superior és medius, gyrus cinguli és gyrus temporalis superior.

 

Az immunhisztokémiai eredményeket célunk összevetni a transzkriptomikus szintű változásokkal. Annak eldöntésére, hogy a megfigyelt proteinszintű változások hátterében a neuronpopulációk funkcionális változása vagy esetleg egyes neuronpopulációk hiánya áll, egysejtszintű RNS szekvenálás fog választ adni.

 

II. Az emberi agyszövet fejlődésének vizsgálata, különös tekintettel a hipoxia-iszkémia hatására bekövetkező változásokra

 

A neonatális hipoxia az egyik vezető halálok újszülötteknél, ami az esetek mintegy egynegyedében felelős a mortalitásért (WHO, 2008). Emellett a neonatális hipoxián átesett újszülöttekben olyan maradványtünetek fordulhatnak elő, amelyek nagy mértékben befolyásolják az érintett életminőségét. Klinikai tanulmányok alapján a neonatális hipoxiát átélt újszülöttek 10-20%-ban alakul ki motoros deficit, amely végigkísérheti a beteg életét. Ezen kívül további 25-50%-ban kognitív és viselkedési zavarok alakulnak ki (Volpe 2001). A neonatális hipoxia gyakori előfordulása ellenére nagyon kevés bizonyítottan hatásos gyógymód áll rendelkezésre (Perlman 2006, Hagberg et al. 2016).

 

Célkitűzések:

 

Állatmodellekben már azonosítására kerültek olyan gén-koexpressziós hálózatok, amelyek potenciálisan neuroprotektív hatásúak a perinatális életkorokban (Hoerder-Suabedissen et al. 2013). Ezek alapján a neuroserpin enyhítheti a károsodást a hipoxiát elszenvedett kortikális neuronokban. Annak elősegítésére, hogy ezek az állatkísérletekből származó eredmények új gyógymódok kifejlesztéséhez vezessenek, a gén- és proteinexpresszió mintázatát vizsgáljuk perinatális hipoxián átesett humán agyszövetben. A projekt kóperációs jellegű a University of Oxford perinatális hipoxia munkacsoportjával és a kísérletek alapját képező agygyűjtemény az Oxford Brain Bank, a Newcastle Brain Bank és a UCL Brain Bank közreműködésével vált kutathatóvá.

 

III. A nucleus caudatus és prefrontális kéreg evolúciós trendjeinek feltérképezése főemlős fajokban

 

Jelen kutatás a nucleus caudatus és a prefrontális kéreg szerkezeti különbségeit kívánja feltárni főemlősökben amely elősegítheti a corticostriatalis szinten megvalósuló információfeldolgozás evolúciós trendjének megértését. A kutatási terv alapjául humán vizsgálatokból származó eredményeink szolgálnak: autizmusban speciális interneurontípusok deficitje figyelhető meg a striatumban (Adorjan et al. 2017a). Követve az elvet, mely szerint ‘a biológiában semminek sincs értelme csak akkor, ha az evolúció szemszögéből vizsgáljuk’ (Dobzhansky 1973), szeretnénk vizsgálatainkat kiterjeszteni a főemlősökre is. Vizsgálatainkat segítik majd a legújabb filogenetikai tanulmányok összehasonlító genetikai kutatásai, melyek részletes eredményekkel szolgálnak a főemlős taxonómiát illetően (Perelman et al. 2011).

 

Célkitűzések:

 

Célunk meghatározni a következő neuronpopulációk (úm. calretinin, calbindin, parvalbumin, NPY, kolin-acetiltranszferáz és SMI31.1-immunpozitív neuronok) sűrűségértékeit különböző főemlős fajokban és korreláltatni eredményeinket a fajok taxonómiai helyzetével.

 

Támogatás:

Intézeti Start-up Grant 2017-2020, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet, Semmelweis Egyetem

Felsőoktatási Intézményi Kiválóság Program 2018-2020 Semmelweis Egyetem