A HANO-ról orvosoknak

Definíció

A herediter angioödémás (HANO, vagy angolosan HAE) kórképek ritka, öröklődő betegségek, amelyeket a rohamokban fellépő szubkután és/vagy szubmukózus lokalizációjú ödémák megjelenése jellemez.

A HAE ritka kórkép, melynek alcsoportjai közül a leggyakoribb a C1 inhibitor (C1-INH) fehérje hiánya vagy funkciójának csökkenése következtében kialakuló forma, melynek előfordulási gyakorisága 1: 50 000.

A C1 inhibitor (C1-INH) fehérjét kódoló gén (SERPING1) hibája következtében a fehérje hiánya alakul ki. A C1-INH hiányában kialakuló herediter anigoödémának (C1-INH-HAE) két altípusát különböztetjük meg. Az egyik típusban a C1-INH fehérje koncentrációja és funkcionális aktivitása csökkent, míg a másik típusban a C1-inhibitor normál mennyiségben termelődik, de diszfunkcionális.

A C1-INH-HAE-n kívül megkülönböztetünk további hat, igen ritka herediter angioödéma formát, melyek a klinikai tüneteiket illetően nem különböznek a C1-inhibitor-hiányos formától, azonban normál C1-INH koncentrációval és aktivitással járnak, és különböző génekben mutatható ki mutáció, melynek következménye a vaszkuláris permeabilitás megváltozása, ezáltal angioödéma kialakulása. A normál C1-inhibitorral járó herediter angioödémában (nC1-INH-HAE) kóroki mutációkat azonosítottak a XII faktor (FXII-HAE), a plazminogén (PLG-HAE), az angiopoetin-1 (ANGPT1-HAE), a kininogén-1 (KNG1-HAE), a myoferlin (MYOF-HAE), és a heparán szulfát glükózamin 3-O-szulfotranszferáz 6 (HS3ST6-HAE) génjeiben.

Patomechanizmus és etiológia

A szerpin típusú szérum proteáz inhibitorok csoportjába tartozó C1-INH négy, egymással szoros kapcsolatban álló kaszkádrendszert szabályoz, a véralvadási-, a kinin-, a fibrinolitikus- és a komplement rendszereket. Amennyiben szövetkárosodás jön létre, vagy valamilyen okból a XII faktor aktiválódik, ennek hatására a prekallikreinből kallikrein, a nagy molekulatömegű kininogénből bradikinin szabadul fel. A bradikinin vazoaktív mediátor, amely növeli a kapillárisok permeabilitását és ezáltal az intravaszkuláris térből plazma áramlik az extracelluláris térbe, ami ödémát eredményez.

A humán 11-es kromoszóma hosszú karján található a SERPING1 gén, melynek terméke a C1-INH fehérje. A gén mutációja következtében kialakult betegség autoszomális domináns módon öröklődik és két fenotípusban jelenik meg. Az I. típusban a C1-INH szérum koncentrációja és a fehérje funkcionális aktivitása is alacsony, míg a II. típusban a szérum koncentráció normális vagy kórosan magas, azonban a fehérje működésképtelen mutáns, emiatt aktivitása csökkent. A betegek 75-80%-ában a közvetlen családtagokon is felismerhető a kórkép, a fennmaradó 20-25%-ban új mutációról van szó.

FXII-HAE típusban a XII faktor génjében kimutatható mutáció fokozza a XII faktor aktivitását, ezáltal vezet a bradikinin felszaporodásához.

PLG-HAE esetében a plazminogén génjében a mutáció emeli az aktivált plazmin szintjét, ami a kinin rendszer fokozott aktiválódásához, ezáltal bradikinin képződéséhez vezet.

ANGPT1-HAE esetében az angiopoetin-1-ről már korábban kimutatták, hogy gátolja a bradikinin által okozott permeabilitásfokozódást. Az angioödéma kialakulásának feltételezett mechanizmusa e szabályzó szerep kiesése.

KNG1-HAE esetében a feltételezett mechanizmus egy módosult bradikinin képződése, melyet a lebontását végző enzimek nehezebben tudnak inaktiválni.

MYOF-HAE esetében, jelen tudásunk alapján, a mutáció könnyebbé teszi a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2 (VEGFR-2) kötését a plazmamembránhoz és amennyiben a VEGFR2-t stimulus éri, a VEGF által mediált intracelluláris jelátvitel fokozódik, mely permeabilitásfokozódással jár.

HS3ST6-HAE esetében egy sejten belüli szulfotranszferáz fehérje (a heparán szulfát – glükózamin 3-O-szulfotranszferáz 6) génjében kialakuló mutáció következtében alakul ki az angioödéma. Az angioödéma kialakulásának feltételezett mechanizmusa az, hogy a mutált szulfotranszferáz miatt a heparán szulfát nem képes megfelelően lekötni a nagy molekulasúlyú kininogént (HMWK) a sejtfelszínen. A normál heparán szulfát által a sejtfelszínen lekötött HMWK endocitózison megy keresztül, így a kallikrein nem tud belőle vazoaktív bradikinint felszabadítani. Tehát ha a sejtfelszíni megkötés nem alakul ki és nincs endocitózis, egy bradikinintermelődés ellen ható mechanizmus esik ki.

Klinikai tünetek

Az angioödémás epizódok bármely életkorban jelentkezhetnek. A C1-INH hiányával járó HANO esetében átlagosan 12 éves korban jelennek meg, míg a normál C1-inhibitorral járó HANO-s kórképek esetében a tünetek a 27. életév körül alakulnak ki. A HANO-s kórképek klinikai megjelenésükben hasonlítanak. Jellemzően a visszatérő duzzanatok dominálnak, amelyek 2-5 napon belül spontán vagy gyógyszeres kezelés hatására regrediálhatnak. A betegek egy része lehet teljesen tünetmentes is. Az angioödémás duzzanatok a test bármely részén megjelenhetnek, lehetnek szubkután és/vagy szubmukózus elhelyezkedésűek.

A szubkután angioödémás rohamok általában aszimmetrikusan jelentkeznek, leggyakrabban a fej-nyaki régiót, a végtagokat, a törzset, a gluteális tájékot és a genitáliákat érinthetik. Az ödémás rohamokat csalánkiütés, bőrpír, viszketés vagy fájdalom jellemzően nem kíséri. A C1-INH-HAE-s betegek egy részénél a rohamot megelőző 16-48 órán belül megjelenhet a bőrön erythema marginatum is, amely vörös, térképszerű rajzolatként írható le. Az erythema marginatum jelentkezhet prodromális tünetként, amely az angioödémás rohamot követően visszavonul, de önállóan, az ödémás duzzanatoktól függetlenül is előfordulhat. További rohamot megelőző tünet lehet még a helyi diszkomfort érzés, a fáradtság, az izom- vagy ízületi fájdalom.

A szubmukózus formák érinthetik a felső légutakat és az emésztőrendszert. Előfordulhat a lágy szájpad vagy az uvula ödémája, amely gyakran kísérheti a gégeödémát. Kialakulhat az emésztőrendszer nyálkahártyájának ödémája is, amely a felső légúti ödémás duzzanatoknál gyakrabban fordul elő. Jellegzetes kísérő tünetei lehetnek a görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés.

Ritkán az ödéma más szervekben is kialakulhat, mint pl. a mellkas (szorító nyomó fájdalom a mellkasban látható külső ödéma nélkül), nyelőcső (nyelési fájdalom, nehezített nyelés érzése retroszternálisan). Nagyon ritkán előfordulhat a központi idegrendszer érintettsége is, mely átmeneti fejfájás, afázia, hemiplégia, epileptiform görcsök képében is mutatkozhat.

A HANO-s rohamok jelentkezése általában nem jósolható meg. Azonban az esetek nagy részében a betegek ödémás rohamot kiváltó tényezőkről számolnak be. Úgymint a pszichés stressz, mechanikai trauma, diagnosztikus és műtéti beavatkozások, gyógyszerek és infekciók. Hormonális hatások is befolyásolhatják a HANO-s rohamok kialakulását. A nők egy része a rohamok gyakoriságának növekedését észleli ösztrogéntartalmú fogamzásgátló szedése, menstruáció és várandósság alatt.

Szövődmények

Fulladás: Az ödémás duzzanatok egyes esetekben a felső légutak nyálkahártyáját is érinthetik, melynek következtében rekedtség, stridor, nehézlégzés, nyelési nehezítettség, diszfónia vagy gombócérzés alakulhat ki. A felső légúti ödéma súlyos esetben a légúti obstrukció következtében fulladáshoz vezethet, illetve tracheotómiára kerülhet sor. Fontos megjegyezni, hogy a Quincke-ödémában szokásosan alkalmazott adrenalin, antihisztamin, glükokortikoszteroid kezelés hatástalan.

Felesleges műtéti beavatkozások: az ödémás hasi roham akut hasi kórképpel téveszthető össze, ezért HANO-s betegek gyakran esnek át laparotómián és laparoszkópián a betegség diagnosztizálása előtt.

Differenciáldiagnózis

Hisztaminerg angioödéma

A bradikinin mediálta angioödémákat fontos elkülöníteni a gyakoribb, hízósejt aktiváció következtében kialakuló hisztaminerg angioödémáktól. Utóbbi esetében az ödémás duzzanatok gyakran járnak urtikáriával és viszketéssel. Hátterükben gyakran IgE mediálta allergiás folyamat áll, de társulhatnak krónikus fertőzéshez is. A hízósejt-aktiváció következtében kialakuló angioödéma antihisztamin, adrenalin és kortikoszteroid kezelésre gyorsan visszavonul, míg a bradikinin által mediált forma a konvencionális terápiára nem reagál.

Bradikinin mediálta angioödéma

Szerzett C1-inhibitor hiány

A C1-inhibitor hiányához társuló szerzett angioödémában (C1-INH-AAE) az angioödémás rohamok a megnövekedett C1-inhibitor felhasználás (1-es típus) vagy a C1-INH fehérje ellen termelődő autoantitestek (2-es típus) eredményeként alakulnak ki. Legtöbbször limfoproliferatív megbetegedésekhez vagy szisztémás autoimmun kórképekhez társulva fordulnak elő. Az alapbetegség kezelésével az angioödémás tünetek is megszűnhetnek.

A C1-INH-AAE laboratóriumi eltérései között csökkent C4 komplement szintet, csökkent vagy normális szérum C1-inhibitor koncentrációt, csökkent funkcionális C1-inhibitor szintet, csökkent C1q szintet, illetve a C1-INH-AAE 2. típusában C1-inhibitor ellenes antitesteket találhatunk.

Az angiotenzin konvertáló enzim-gátlók által okozott angioödéma (ACEI-AAE)

Az ACEI-AAE kórképet leggyakrabban az ACE-inhibitorok nem dózisfüggő mellékhatásaként létrejövő angioödémás tünetek jellemzik. A gyógyszer elhagyását követően az angioödémás tünetek csökkennek, majd teljesen megszűnnek.

Az ACEI-AAE esetében a laboratóriumi vizsgálat során normális C4 koncentrációt, normális C1-inhibitor szérumkoncentrációt és funkciót, valamint normális C1q szinteket mérhetünk.

Akut hasi kórképek

Az akut hasi kórképek és a hasi angioödémás rohamok elkülönítése a mai napig kihívást jelent a klinikumban. Segítséget nyújthat a beteg angioödémás anamnézise, a hasi fájdalom megszűnésével csökkenő ascites, illetve a C4 csökkent szintje a vérben, mely utóbbi a C1-inhibitor elégtelensége miatt létrejövő angioödémás rohamok felismerését segíti.

Diagnózis

A herediter angioödéma diagnózisában a legfontosabb a klinikai tünetek felismerése, a komplementrendszer elemeinek laboratóriumi vizsgálata, valamint a pozitív családi anamnézis. Bizonytalan esetekben a betegség hátterében álló genetikai mutáció kimutatása nyújthat segítséget.

A C1-INH szérum koncentrációja a C1-INH-HAE I-es típusában csökkent, míg a II-es típusában lehet normális vagy esetleg emelkedett. A C1-INH funkcionális aktivitása mindkét típusnál csökkent. A C4 komplement fehérje szintje C1-INH hiányos esetekben a komplementrendszer fokozott működése miatt csökkent. A normál C1-inhibitorral járó HAE laboratóriumi vizsgálatában a C1-inhibitor antigenikus és funkcionális szintje és a C4 szint is normális. A C1q szintje a herediter angioödémák esetében normális.

Genetikai vizsgálatok alapvető fontosságúak nC1-INH-HAE-s kórképekben, illetve megerősíthetik a diagnózis gyanúját C1-INH-HAE-ban. A genetikai vizsgálatok továbbá csecsemőkorban, az éretlen komplementrendszer miatt, valamint a prenatális és preimplantációs diagnózisban is elengedhetetlenek.

Kezelés

A kezelés magába foglalja egyrészt a megelőzést, másrészt az ödémás roham akut terápiáját.

Az ödémás rohamok akut kezelése

Az akut kezelésre többféle gyógyszer alkalmazható: C1-INH koncentrátumok, kallikrein inhibitor, bradikinin B2 receptor-antagonista. Magyarországon kétféle C1-INH-koncentrátum van forgalomban. Az intravénásan adható humán plazmából előállított C1-INH koncentrátum (Berinert, CSL Behring GmbH; www.cslbehring.com), valamint a rekombináns technikával készült humán C1-INH koncentrátum (Ruconest, Pharming Group NV www.pharming.com). Ezen kívül elérhető még hazánkban a bradikinin B2 receptor-antagonista icatibant (Firazyr, Takeda Pharmaceuticals International AG, https://www.takeda.com/hu-hu/; Icatibant Accord, Accord Healthcare, https://www.accord-healthcare.com/; Icatibant STADA, STADA Arzneimittel, https://www.stada.hu/; és Icatibant Teva, Teva B.V., https://www.tevapharm.com/). Ezek a szerek szubkután alkalmazhatók. Gyermekek esetében a Berinert bármely életkorban, a Ruconest és az icatibant tartalmú készítmények 2 éves kor felett javasolhatók.

Mindegyik készítmény önadagolásra törzskönyvezett és 100%-os NEAK támogatással szakorvos által írható az Országos Angioödéma Referencia és Kiválósági Központ vezetőjének javaslatára.

Egyelőre csak az amerikai betegek számára érhető el a Dyax Corporation által kifejlesztett, jelenleg a Takeda által forgalmazott kallikrein inhibitor, az ecallantide (Kalbitor www.KALBITOR.com). Ez egy 60 aminosavból álló rekombináns fehérje, ami a kallikrein gátlása révén megakadályozza a bradikinin képződését és felszaporodását. Szubkután injekció formájában alkalmazzák.

Ezen korszerű készítmények hiányában HAE-roham esetén friss, fagyasztott plazma is adható.

Az ödémás roham akut kezelést igényel minden esetben, ha az ödéma a felső légutak nyálkahártyáján vagy az arcon jelentkezik vagy súlyos hasi és súlyos szubkután ödéma esetén. Enyhe rohamok is kezelést igényelhetnek, amennyiben ezek a beteget mindennapi tevékenységeiben akadályozzák. Fontos megjegyezni, hogy a felső légúti ödémák kezelésében szokásosan alkalmazott adrenalin, antihisztamin, kortikoszteroid terápia a HAE ödémákban nem hatásos.

Az ödémás rohamok profilaxisa

Hosszú távú profilaxis

A profilaxis magába foglalja a korábban említett kiváltó tényezők kiküszöbölését, illetve a gyógyszeres kezelést. Amennyiben a HAE rohamok gyakran és súlyos formában jelentkeznek vagy a beteg életminőségét jelentősen rontják, hosszú távú profilaxis szükséges. Ez lehet a heti két alkalommal intravénásan (1000 NE/alkalom) vagy szubkután (60 NE/ttkg/alkalom) alkalmazandó C1-INH koncentrátum. A szubkután Berinert Magyarországon 2022-től egyedi méltányosság alapján igényelhető a betegek számára. Másik lehetséges készítmény a lanadelumab, amely egy plazma kallikrein gátló monoklonális antitest (Takhzyro, Takeda Pharmaceuticals International, www.takhzyro.com). Kéthetente egy alkalommal szubkután alkalmazandó 300 mg dózisban12 éves kor felett. A Takhzyro Magyarországon 2022-től egyedi méltányosság alapján igényelhető a betegek számára.  Választható továbbá a kallikrein inhibitor berotralstat hatóanyagot tartalmazó Orladeyo (BioCryst Pharmaceuticals, Inc, https://orladeyo.com/) is, melyből naponta 150 mg adható orálisan. Használatosak még az attenuált androgének (danazol, 50-200mg/nap), illetve az antifibrinolitikumok (tranexámsav, 20-40 mg/ttkg/nap), azonban ezek a legújabb ajánlások alapján másodvonalbeli kezelések.

Rövid távú profilaxis

Rövid távú profilaxis javasolt preprocedurálisan (fogászati beavatkozás, bármely műtét, endoszkópos beavatkozás, intubálás előtt), illetve a betegeknél ismerten rohamot provokáló tényezők fellépésekor Berinert injekció alkalmazásával. A gyógyszer beadása 1-6 órával a beavatkozás előtt ajánlott. Adagja felnőttek esetében 1000 NE, gyermekek esetében 20 NE/ttkg.

n-C1-INH-HAE betegek kezelése

Normál C1-inhibitorral járó HAE kórképek esetében a rendelkezésre álló adatok limitáltak, a kórképek kezelésére törzskönyvezett gyógyszerek nem érhetők el, mivel igen ritka betegségekről van szó, így eddig klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A kórképekben a feltételezett mediátor a bradikinin, ezért a C1-INH-HAE-ban törzskönyvezett szerek kerülnek alkalmazásra. Az icatibant-tal, tranexámsavval, illetve a C1-INH koncentrátumokkal vannak tapasztalatok.

Gondozás

A ritka betegségek sajátosságaiból (ismeretek, tapasztalat hiánya, speciális diagnosztika, terápia) adódóan a betegek hatékony ellátása csak központokban valósítható meg. Az Országos Angioödéma Referencia és Kiválósági Központ a betegek korszerű ellátásához szükséges teendőkön túl oktatási, kutatási, továbbfejlesztési feladatokat is ellát.

A komplex ellátás első fontos állomása a beteg, illetve gyermekek esetében a szülő részletes, személyes felvilágosítása a betegség természetéről. Ebben nyújt segítséget az a több nyelven íródott tájékoztató, amely tartalmazza a betegség rövid leírását, az akut ellátás módját, a kezelőorvos vagy kórházi egység elérhetőségét. A betegek kapnak egy betegkártyát is, amely a betegség tényét, az alkalmazott és a kerülendő (ACE-inhibitor, ösztrogén) gyógyszereket, a kezelőorvos és egy hozzátartozó elérhetőségét rögzíti magyar és angol nyelven.

A HAE-s betegeket el kell látni az akut ellátásra alkalmas gyógyszerrel, amit maguknál tarthatnak. Célszerű a beteggel közösen kidolgozni egy „akciótervet” is ödémás roham esetére. A betegek betegnaplót is kapnak minden évben, amelyben a rohamok száma, lokalizációja, fennállási időtartama, a kiváltó tényezők, az alkalmazott terápia, valamint a mellékhatások pontosan rögzíthetők.

A gondozásnak része a rendszeres egészségügyi vizsgálatok elvégzése, ami az Országos Angioödéma Referencia és Kiválósági Központban történik. Az orvosnak érdemes felhívni a beteg, illetve hozzátartozója figyelmét a Magyarországon működő és a nemzetközi betegszervezetekre és tájékoztatni őt ezek elérhetőségéről, a kapcsolatfelvétel lehetőségeiről (https://hano.hu/, https://haei.org/).

Újonnan diagnosztizált beteg esetében fontos a közeli hozzátartozók szűrése is HAE irányában. A pozitív eredményt mutató családtagok gondozásba vétele szintén fontos feladat. A betegek 20-25%-ánál azonban nem találunk beteg családtagot, ezen esetekben a betegség új mutáció eredménye.

Prognózis

A betegség tüneteinek súlyossága nagymértékű egyéni és időbeli variabilitást mutat. Egyes családtagokban is rendkívül eltérő lehet, de az idő múlásával egy egyénen belül is változhat a betegség képe. A betegség jellegéből adódóan nem gyógyítható, de megfelelő profilaktikus kezelés és betegtanácsadás mellett a tünetek gyakorisága jelentősen csökkenthető és a beteg életminősége lényegesen javítható.

Ajánlott irodalom

1. Maurer M., Magerl M., Farkas H., et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022 Jan 10. doi: 10.1111/all.15214. Epub ahead of print. PMID: 35006617.
2. Betschel, S., Farkas, H., et al. (2019). The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy, asthma, and clinical immunology : official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology, 15, 72. https://doi.org/10.1186/s13223-019-0376-8
3. Patel G, Pongracic JA. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc. 2019 Nov 1;40(6):441-445. doi: 10.2500/aap.2019.40.4267. PMID: 31690390.
4. Santacroce R, D’Andrea G, Maffione AB, Margaglione M, d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. J Clin Med. 2021 May 9;10(9):2023. doi: 10.3390/jcm10092023. PMID: 34065094; PMCID: PMC8125999.
5. Farkas H, Veszeli N, et al. „Nuts and Bolts” of Laboratory Evaluation of Angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Oct;51(2):140-51. doi: 10.1007/s12016-016-8539-6. PMID: 27142368.