Dr. Geiszt Miklóst professzor úr a Semmelweis Egyetem Élettani Intézetének munkatársa. Novemberben a Huzella-emlékéremmel és jutalomdíjjal tüntették ki amelyet az elméleti orvostudomáy és orvosbiológia kiváló művelőjeként vehetett át. Interjúnkban az idei évi orvosi-élettani Nobel-díj jelentőségéről kérdeztük.
Szinapszis: Idén kik és milyen felfedezésért kapták az orvosi-élettani Nobel-díjat?
Prof. Geiszt Miklós: Idén három, két amerikai és egy angol kutató kapta a Nobel-díjat, ők William Kaelin, Peter Ratcliffe és Gregg Semenza. Alapvetően az oxigén-érzékelés feltárásáért kapták a díjat, azon belül pedig elsősorban a hypoxia-indukált faktor (HIF) szerepének tisztázáért, illetve annak leírásáért, hogy milyen módon vesz részt ez a transzkripciós faktor az oxigén érzékelésében.
A Nobel-díjasok közül Gregg Semenza volt az első, aki azonosította ezt a faktort, és kimutatta, hogy ez a fehérje vezérli azoknak a géneknek az expresszióját, amelyek hypoxiában, alacsony oxigén-koncentráció mellett aktiválódnak: ilyen például az eritropoetin (amely a vörösvértest-képzést fokozza) vagy a VEGF (vaszkuláris endotheliális növekedési faktor). Semenza felfedezésének lényege, hogy sikerült kimutatnia, hogy ez a transzkripciós faktor hypoxiában jelenik meg, normoxiában (a sejt megfelelő mértékű oxigén-ellátottsága esetén) nem vagy alig detektálható. Ez egy nagy áttörés volt annak megértésében, hogy milyen mechanizmussal alkalmazkodnak a sejtek az alacsony oxigénkoncentrációhoz.
A másik két kutató azt tisztázta, milyen folyamatok felelősek azért, hogy a magasabb oxigén-koncentráció jelenlétében ez a transzkripciós faktor folyamatosan elbomlik, ezzel tartósan alacsony szintet érve el. Ennek az a mechanizmusa, hogy az ún. prolin-hidroxilázok az oxigén koncentrációjával arányosan folyamatosan kovalensen módosítják a HIF-et. A hidroxilált prolin aminosavakkal rendelkező HIF ezután kötődik a VHL-gén termékéhez (a rövidítés a von Hippen-Lindau szindrómából származik). Ez a fehérje egy ubikvitin-ligáz, így a HIF ubikvitináció után a proteaszómában lebomlik. Normoxiában tehát folyamatosan csökken a szintje.
Ha lecsökken az oxigén-koncentráció, akkor nem olyan hatékony a prolin-hidroxiláció és nem következik be a lebontás. Így akár néhány perc alatt jelentősen megemelkedik a hypoxia-indukált faktor szintje, és elkezdődik azoknak a géneknek a transzkripciója, amelyek fontosak az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodásban.
Sz.: Milyen módszerekkel történtek ezek a kutatások?
G. M.: A mérések változatos molekuláris biológiai módszerek felhasználásával zajlottak. Nagyon nagy szerepe volt a ténynek, hogy a von Hippen-Lindau szindrómában mutációk következnek be a fehérjét kódoló génben, amely így nem tudja ellátni a funkcióját. Ez azt jelenti, hogy az ilyen betegek szöveteiben nem működik jól az oxigénérzékelő mechanizmus. Ennek járulékos következménye, hogy mivel a HIF nem bomlik el (nem működik a VHL-géntermék), folyamatos az ezáltal aktiválódott fehérjék transzkripciója. Így a VEGF hatása miatt a betegekben kialakulnak erősen vaszkularizált tumorok a vesében, reintában vagy a központi idegrendszerben. Jellemző, hogy ez a betegség, illetve a kórfolyamatok megismerése fontos volt az oxigén-érzékelés mechanizmusának megértésében.
Egy másik fontos kísérleti modell a C. elegans nevű fonalféreg volt, ugyanis a prolin-hidroxilázokat (amelyek folyamatosan módosítják a HIF-et) először mutáns férgekben fedezték fel, és utána írták le, hogy ezek az enzimek nagyon sok más fajban előfordulnak, ugyanazt a biológiai hatást kiváltva.
Sz.: Milyen közvetett és közvetlen orvosi-élettani és egészségügyi hatásai vannak a felfedezésnek?
G. M.: A kutatásoknak nagyon nagy az élettani jelentősége, ugyanis nagyon fontos az, hogy a sejtek tudniuk kell alkalmazkodni az alacsony oxigéntartalmú környezethez, ebben kitüntetett szerepe van ennek az útvonalnak. Például a vese eritropoetin (EPO) hormon termelésének fő szabályozója a hypoxia-indukált faktor. Abban az esetben, ha a veséhez jutó vér oxigéntartalma csökken, megindul az EPO termelése, ebben a HIF játssza a központi szerepet.
Ha egy izomcsoport terhelése fokozódik, akkor régi megfigyelések szerint a kapilláris-sűrűség és a hajszálerek mérete egyaránt növekszik. Ezért a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor felelős, amely a hypoxiás sejtekből felszabadulva fokozza az érképződést, a VEGF termelődését pedig szintén a hypoxia-indukált faktor szabályozza. Ez jelentős akkor, amikor az érsűrűség növekszik egy szövetben, amelyben tartósan emelkedett a metabolizmus. Ebben az esetben is a kialakuló hypoxia indítja be a mechanizmust, és végül is a VEGF-expresszió növekedéséhez vezet.
Az említett növekedési faktor jelentősége patológiás körülmények között is meghatározó, ugyanis egy tumor növekedése során kialakulnak hypoxiás területek és fokozódik a VEGF-expresszió. Ennek hatására fog ereződni a tumor. A folyamat terápiás gátlása egy jelenleg is egy nagyon hatékony tumorkezelési eszköz. Ennek az a lényege, hogy anti-VEGF antitestek segítségével hatástalanítják a faktort, és ez gátolja az érképződést a tumorban.
Macula degeneráció kezelésében is nagy szerepet játszanak ezek az antitestek. Közvetlenül a szembe juttatva ezeket, megállítható az érképződés, érproliferáció; ezáltal segítve a betegek gyógyulását.