Allergénspecifikus immunterápia

Itt a tavasz, rügyeznek a fák, kellemesen cirógatja bőröd a napsütés, de amint kiteszed a lábad a zöldbe, egyből arcon köszönt az orrspray reklámból ismert „barda bedve”- szindróma, egy idő után már a madárcsicsergést is csak tompítva hallod, és a szemeid is úgy festenek, mintha egy hetet búvárkodtál volna egy agyonklórozott uszodában, úszószemüveg nélkül. Ha ismerős a fenti szenvedés, és szabadulnál – nem csak a gondolattól, de a megtapasztalástól is -, akkor olvass tovább egy igazi gyógy(h)ír reményében.

Az allergia a lakosságban nagyon gyakori – nem azt mondom, hogy mindenkit érint, de lebontva, pl. a parlagfű allergia a lakosság 20-25%-át érinti. Az asztma gyakorisága pedig olyan 7-8% körüli. Azért az se olyan kevés. Gyermekkorban ennek 80-90%-a az allergiából alakul ki. Ezt a mechanizmust az allergic marsh angol kifejezés szemlélteti leginkább – tehát hogy egy viszonylag enyhébb, felső légúti allergiás gyulladás lehúzódik az alsó légutakra asztmaként. Így nagyon sokszor az allergiás rhinitis kezelésének a fő célja az asztmának, tehát a betegség súlyosbodásának az elkerülése.

Több hipotézis is van, az egyik az evolúciós hipotézis, aminek az alapja, hogy az immunrendszer az elmúlt évezredek alatt alakult ki. Így a mostani civilizáció egy teljesen más kihívást ad az immunrendszerünknek. A fő feltevés az, hogy a mostani rendszer vagy állapot egy csomó ilyen típusú megbetegedésnek kedvez, mint pl. az allergia, de ide tartozik az obesitas és a diabetes is.

Az allergia tisztaság hipotézise szerint, mivel írtjuk a körülöttünk lévő baktériumokat, emiatt már gyerekkorban sem éri megfelelő stimulus az immunrendszert. Az ember Th2-es immunválasszal születik, és a környezettel való érintkezéskor találkozik a baktériumokkal, amik így eltolják Th1 irányba. Hogyha ez nem történik megfelelő módon, plusz még genetikailag is hajlamos az illető, akkor kialakul az atópiás fenotípus, ami hajlamossá teszi az allergiás megbetegedésekre.

Van egy másik hipotézis, miszerint régebben nagy volt a csecsemő halandósság. Azok haltak meg, akiknek valamilyen okból gyengébb volt az immunrendszerük. Általában a Th1-es rendszer a fontos a baktériumok legyőzése szempontjából, most pedig gyakorlatilag mindenki életben marad. Tehát a gyenge Th1-es immunrendszerű emberek is, ám azok így allergiások lehetnek. Aztán még a környezetszennyezés, pl. a dieselolaj is fokozza – tehát agresszívabbá teszi – az allergiát azáltal, hogy reagál az allergénnel (ami általában valamilyen proteináz, tehát fehérjebontó tulajdonságú). Több ilyen anyag is létezik.

Új keletű felfogás a mikrobióta populáció hipotézise. Ki lehet mutatni akár a bőrünkben is, hogy aki allergiás, azoknak kevésbé diverz a bioflórája. Ez atópiához vezet, mivel nem megfelelő az összetétel, nem megfelelően diverz. Bizonyos speciális baktériumok hiánya is atópiához, atópiás dermatitishez, allergiához, asztmához vezethet. Az asztmásoknak is más a mikrobiomja, mint a nem asztmásoknak. Tehát egy imázs ez a higiéniai hipotézis, mivel a táplálkozás is befolyásolja ezen flórák összetételét. Azt látták, hogy általában a változékony étrend az előnyös – ami sokféle baktérium jelenlétét teszi lehetővé.

A koszos nevelés kétélű fegyver, erre jó példa a karélok. Ők Finnország és Oroszország között egy népcsoport, akiknek egy része Oroszországban a határvidékeken, míg egy másik része Finnországban maradt. Ugye az oroszoknál a higiénia sokkal rosszabb, mint a finneknél. A finneknél nagyon magas frekvenciájú az allergia – míg az oroszoknál alig-alig van. Viszont a finnek várható élettartama jóval magasabb, mint az oroszoké. Allergiások, de sokkal tovább élnek. Tehát a ’nemhigiénia’ megrövidíti az élettartamot. Mert nem csak jó baktériumokkal találkozunk, hanem rosszakkal is. Koszosan élni – nem biztos, hogy jó. Bizonyos baktériumok jó hatással vannak ránk, bizonyosak meg nem – nagyon nehéz közülük kiválogatni, hogy csak a jók jöjjenek. Ez manapság egyre inkább így van – nő az élettartam, de egyre inkább allergiásak vagyunk. Ha pedig választani kéne, akkor inkább allergiásan, de egészségesen éljünk sokáig, minthogy meghaljunk allergiátlanul 40 éves korunkban. Azt is megfigyelték már, hogy bizonyos megbetegedések hatására az allergia csökken, ilyenek pl. a mycobacteriális fertőzések. Ám ezek nagyon veszélyes betegségek; lepra, TBC – ez nyílván sehogy sem járható út. Viszont ki lehet belőlük vonni olyan fehérjéket, amik kapszulában stimulálhatják az immunrendszer ezen részeit. Van ilyen törekvés, komolyan vizsgálják manapság, hogyan lehetne ezt kihasználni.

Nemrégiben zártunk le egy deszenzitizáló projektet. Az allergiát ugye nem gyógyítják, hanem tünetileg kezelik. Kivéve az allergén specifikus immunterápiát, ami Magyarországon ugyan nem annyira elterjedt, de van, ahol széles körben használják. Ez nem csak tünetileg kezeli, hanem valóban megszűnteti az allergiát. Van egy-két hátránya – az egyik az, hogy sokáig tart: 3 évig kell évi rendszerességgel szedni, a virágpor megjelenését megelőző 2 hónaptól a virágporszezon végéig. Ami parlagfűnél azt jelenti, hogy a kezelést a páciens elkezdi júniusban, és körülbelül októberben hagyja abba.

Az allergén specifikus kezeléseknek két módja van – egy sublingualis (SLIT, nyelv alatti tablettaként) és egy subcutan (SCIT, bőr alatti injekcióként) formája. Mi a nem invazív SLIT módszert szerettük volna alkalmazni, hiszen arra nem lett volna kapacitásunk, hogy ennyi beteget rendszeresen visszajárva beoltsunk, azaz subcutan kezeljünk.

Az elején vannak mellékhatások, ami szintén nem segíti, hogy valaki kitartson a terápia mellett, ezek közül a leggyakoribbak közé tartozott a helyi viszketés, sublingualisan – tehát a szájüregben. Aztán előfordultak gyomor-bélrendszeri tünetek is, mint a hasmenés. De olyan, hogy valaki az első tabletta beszedésekor anafilaxiás shockba kerüljön, nem volt, ez nem is nagyon jellemző a sublingualis terápiára. A SCIT-re inkább. Mindegyiknek megvan előnye-hátránya, és a SLIT-nek ez az egyik előnye, hogy nincsenek ilyen fajta mellékhatásai.

A gyógyszer előállításához az allergén allergoidját használják, azaz az allergén legyengített változatát. Ezeket különféle hordozókhoz kötik, ami segíti az immunválasz kialakulását. Például alumínium-hidroxidhoz – ez az oltóanyagokban is benne van, tulajdonképpen egy „booster”.

További hátránya, hogy nyílván drága is. Évente olyan 60.000 Ft körülbelül a kezelés költsége. Vannak ugyan olyan allergének, amit az OEP támogat: ilyenek az életveszélyes allergiák – mint a darázscsípés. Ez annyira konkrét és veszélyes, hogy abba a beteg bele is halhat. A pollenek elleni immunterápiát az OEP nem támogatja – egy időben igen, de aztán épp azért, mert nagy a lemorzsolódás (pl. ha megszakítják a 3 éves kezelést), alig 15-20% az, aki végigcsinálja a sublingualis terápiát. A másik hátránya, hogy jelenleg főleg a célzott, monoallergiás esetekre alkalmas a kezelés. Most már egyre inkább jelennek meg a piacon a több allergént alkalmazó kezelések.

Mi parlagfűre kezeltük a betegeket. A kiindulási hipotézisünk az volt, hogy lesznek olyan páciensek, akik nem reagálnak majd. Így a mi alapkérdésünk a kutatás során az volt, hogy vajon meg tudjuk-e előre állapítani – mindenféle biomarkerekkel – hogy ki lesz az, akinek nem fog használni a terápia. Körülbelül olyan 20-30% tartozik ebbe a csoportba.

Összehívtuk a 400 beteget, annak a 20%-a az 80. Ehhez képest azért páran lemorzsolódtak, maradtak olyan 300-an. De nagyon kevés volt az, aki nem reagált rá – gyakorlatilag mindenki reagált. Tehát a projekt ezen célja nem lett sikeres. Aztán mindenféle mást is vizsgáltunk – vizsgáltuk magát a mechanizmust, néztük mivel lehet nyomon követni az allergiás tünetek csökkenését – mert arra sincs igazából marker. Szubjektív kérdőívek vannak, amikkel ezt leginkább nyomon lehet követni. Például, hogy a beteg mennyire érzi betegnek magát, folyik-e az orra, viszket-e a szeme – ezeket 1-10-es skálán kell bejelölnie. Jelenleg ez a „biomarker”. Mi pedig megpróbáltunk keresni valamilyen stabilabb markert – néztünk IgE/IgG4 arányt, T és B sejteket, Treg sejteket, eosinophil granulocytákat, és egyéb immunogén markereket.

A betegek naponta töltötték ki a betegnaplót – online betegnaplót és mobiltelefon alkalmazást is kidolgoztunk ennek követésére. Volt egy elég erős informatikai hátterünk, ők segítettek nekünk ezt az óriási mennyiségű információt összegyűjteni. Egy évben háromszor vettünk vért. Először mielőtt még elkezdték volna szedni a szert, allergia időszakban másodszor, harmadszor pedig szezon után. Összesen 9 alkalommal, plusz most, az utána lévő évben egyszer.

Igazából ez egy nagyon összetett projekt volt, pszichológiai kérdőívet töltettünk ki a betegekkel, mert nyílván az is befolyásolja mind a tünet megélését, mind a terápiához való ragaszkodást. Genetikai variációkat, génexpressziót, immunológiai változásokat néztünk. Igazából olyan óriási mennyiségű adatunk gyűlt össze, hogy viszonylag hosszú ideig tart ezeknek a kiértékelése. Már vannak félig-meddig eredmények, de tulajdonképpen a projekt az most ősszel ért véget. Ugyan ezt már korábban befejeztük, de a valós végeredmény – az, hogy mennyire javult a betegek állapota – nyílván a kezelés utáni évben derül ki.

Még olyan tényezők is befolyásolták a tüneteket, hogy éppen akkor milyen volt a virágpor tartalom. Volt olyan év a kezelés ideje alatt, hogy gyakorlatilag nem volt parlagfű, vagy csak nagyon kevés. Ezt akkor minden betegünk úgy élte meg, hogy hát fú, hát mennyire hat ez a kezelés, pedig ennek az volt az oka, hogy nem volt virágpor. Volt egy olyan év is, 2 évvel ezelőtt, amikor nagyon magas volt, csúcsokat döntött a pollentartalom. De a kezelés igazából ekkor is jó volt, így ez már akkor is indikálta, hogy sikeres volt a projekt.

A projekt szempontjából 1-2% egyáltalán nem reagált a kezelésre. Ennek oka nem csak az lehetett, hogy nem hatott a terápia, hanem valami párhuzamosan lévő más allergénre lehetett allergiás – legalábbis ezt is figyeltük. Az lett volna az ideális, ha valaki csak a parlagfűre allergiás a projektben, de hát ez lehetetlen. Aki ugyanis egyszer allergiás lesz, az minden évben egyre több mindenre lesz utána érzékeny.

Maga az allergia betegség azt is jelenti, hogy az immunrendszer egy kicsit eltolódik az IgE termelés irányába. Ez az eltolódott immunválasz hajlamossá teszi, hogy a szervezetben egyre újabb és újabb allergia alakuljon ki. Tehát általában jellemző, hogy monoallergiások nagyon kevesen vannak. Mi próbáltunk olyan embereket bevenni a projektbe, akiknél a parlagfű domináns allergén – ez pedig sokkal erősebb tüneteket produkál, mint a többi, különböző okok miatt. Tehát ebből a szempontból ez egy jó pollen volt. Érdekes megfigyelés, hogy amikor egy betegnek a parlagfű allergiáját kezelik, akkor azzal párhuzamosan elmúlhat vagy csökkenhet a többi allergiája is. Ennek oka, hogy az immunrendszer egy kicsit a másik irányba billen.

Ha a deszenzitizációs terápiát olyan asztmások alkalmazzák, akiknek az asztma vezető oka az allergia, azoknak az asztmás tünetei is csökkennek. Illetve azt is kimutatták, hogy az allergén specifikus immunterápia gyakorlatilag lecsökkenti annak az esélyét, hogy az allergiából asztma alakulhasson ki. Ha már allergiaszezon van, akkor a kezelést nem szabad elkezdeni, előtte kell minimum 1, de inkább 2 hónappal, mert addigra alakul ki az az immunválasz, ami letompítja az allergén hatását. Tehát orális úton, nyálkahártyán keresztül az allergén máshogy fejti ki hatását.

A kezelés maga tehát 2 hónappal az allergiaszezon előtt elkezdődik, és a parlagfű pollen a levegőből nem a nyelv alatt, nem a nyálkahártyán jut be. Így az orális adagolás, amit mi alkalmazunk, deszenzitizál. Mivel hamarabb el is kezdődött a terápia, így már akkor elkezd kialakulni az IgG4 (ez egy antiinflammatorikus immunglobulin), ami lefedi az allergén azon epitópjait, melyekkel így az IgE nem tud reagálni, és emiatt nem tud aktivizálódni a hízósejtek felszínén, nincs degranuláció, nincsenek tünetek. Elkezdenek a regulátor T sejtek is kialakulni – az IgG4 segíti kialakulásukat – tehát az a megfigyelés, hogy 3 évig kell folytatni a kezelést, de már az első évben is csökkennek a tünetek.

Antihisztamint a kezelés alatt is lehet szedni – ha valami nagyon erőteljes más allergiája van például az illetőnek, akkor ne szenvedjen. Ez is fontos vizsgálati szempont a betegnaplóban, hogy mennyivel csökken a gyógyszerszedés a kezelés ideje alatt a kezdetekhez képest. Mindezek után szeretnénk egy újabb projektet indítani, méghozzá az előző folytatását. Nagyon sok eredményünk, feldolgozatlan vérmintánk van. Igazából nem voltak olyan jók a feltételeink, mint szerettük volna, nagyon sok volt az önrész.

Az allergiás, asztmás megbetegedések nagyon nagy mértékben leterhelik az egészségügyet. Ezért preferáljuk mi is, meg az allergológusoknak is egyre nagyobb része ezt a deszenzitizációs módszert – hiszen hosszú távon jobban megéri. Ha valaki rendszeresen szedett is antihisztamint, utána már nem lesz szüksége rá. Ennek ellenére vannak itt érdekelt, meg ellenérdekelt cégek, gyógyszercégek. Azok a cégek, akik az allergén specifikus immunterápia kezeléseihez járulnak hozzá, az az érdeke, hogy minél többen alkalmazzák. Akik az antihisztamint gyártják, azoknak meg az, hogy maradjon meg az allergia. Ha nem is mondják ki, ez nyilvánvaló.

Készítette: Farkas Zsuzsánna