Kognitív Transzlációs Viselkedésfarmakológiai Kutatócsoport

Magas transzlációs értékű kognitív tesztrendszer felállítása

Projektünk célja egy olyan komplex kognitív állatkísérleti rendszer létrehozása, amely a jelenleg alkalmazott módszereknél nagyobb találati aránnyal és pontossággal képes a klinikailag hatékony kognitív javító mechanizmusok azonosítására.

A tanulási készség és a memória számos neurológiai és pszichiátriai betegségben károsodik. A legismertebb példa a memóriavesztésre és a szellemi képességek romlására az Alzheimer-kór, de súlyos kognitív deficitek figyelhetők meg például skizofréniában vagy autizmusban is.
A jelenlegi terápiás lehetőségek ezen tünetek enyhítésében csak korlátozott hatékonysággal bírnak. Mivel a mentális állapot döntő szerepet játszik abban, hogy a betegek mennyire képesek visszatérni a normális életvitelükhöz és visszanyerni egykori munkaképességüket, jelentős igény mutatkozik hatékony kognitív javítószerek iránt.
Sajnos, annak ellenére, hogy az alapkutatás folyamatosan újabb és újabb kognitív javító mechanizmusokat azonosít, e gyógyszerek klinikai fejlesztése az elmúlt évtizedben közel 100%-os lemorzsolódási rátával szembesült. A jelentős transzlációs szakadék hátterében álló tényezők sokrétűek, de a molekuláris célpontok nem megfelelő kiválasztása és az állatmodellek alacsony transzlációs értéke minden bizonnyal a fő tényezők egyike.

Az alapkutatásból származó molekuláris célpontokat szigorú eljárás útján kell validálni a megfelelő állatmodellek alkalmazásával, hogy alkalmasságuk később, ipari gyógyszerfejlesztési munkák során bizonyos legyen. Az eddig használt állatmodellek azonban nagyszámú hamis pozitív (azaz klinikailag hatástalan) vegyületet mutattak ki. E módszerek alkalmatlansága feltehetően az egyszerűségükben rejlik: egy viszonylag elemi memóriafunkció (pl. passzív elkerülés vagy új tárgyak felismerése) károsítása egy farmakológiai szer (pl. szkopolamin) egyetlen dózisával nem biztos, hogy érvényes modellje a humán betegséget jellemző robusztus kognitív zavaroknak. Összetettebb paradigmákat kell használni, amelyeknek prediktívebb transzlációs értéke van.

A mi projektünkben patkányokat és egereket tesztelünk több különböző tanulási paradigmában (lásd a módszerek listáját). A feladatok egy részében az állatok tanulási és memória teljesítményét semleges környezetben mérjük (pl. szociális felismerési teszt), más vizsgálatokban pedig „meg kell dolgozniuk” a jutalmukért (pl. reakcióidő feladatok, labirintusban való navigáció). Néhány paradigmában averzív ingerekkel ösztönözzük az állatokat a feladatuk elvégzésére (pl. menekülés a vízből). Minden feladat egy-egy különböző emberi kognitív funkció modelljét képviseli azok közül, amelyeket általában a klinikumban is vizsgálni szoktak. A jobb kognitív teljesítmény elérése érdekében az állatokat környezetileg gazdagított ketrecekben tartjuk, és fokozatosan szoktatjuk hozzá őket a viselkedési feladatokhoz. Az állatok egy csoportját több feladatra is kiképezzük, ezáltal egy „széleskörű tudással” rendelkező populációt létrehozva.

A kognitív képességeket fokozó szerek teszteléséhez az állatok teljesítményét először csökkenteni kell. A kognitív rontás módja döntő fontosságú egy adott rendellenesség kognitív zavarainak modellezésében. Például, a tanulási teljesítmény többféleképpen is károsítható; kognitív rontó szerek beadásával, genetikai módosítással vagy akár környezeti stressznek való kitettséggel. Másik alternatíva gyógyszerek tesztelése olyan állatokon, amelyek ab ovo gyenge teljesítményt mutatnak (rosszul tanuló, idős állatok). Egy adott kognitív képességeket rontó beavatkozás alkalmazásával a fenti állatcsoport „betegpopulációvá” (azaz defektes kognitív funkciókkal bíró alanyokká) alakítható.

A feltételezett kognitív képességeket fokozó vegyületeket ezután a kognitív funkciók széles spektrumán lehet tesztelni ebben a „betegpopulációban”. Ezt a klinikai vizsgálatokhoz hasonló -módszertan szerint végezzük: kettős vak, placebo kontrollos, randomizált vizsgálatok (szub)krónikus gyógyszeres kezelésekkel.

Kisérleti módszerek

5-choice serial reaction time task – figyelem és impulzivitás
Morris vízi útvesztő – térbeli memória
Barnes labirintus – térbeli memória
Hely felismerés teszt – térbeli memória
Spontán alternáció – rövidtávú térbeli memória
Kooperációs feladat Skinner dobozban – szociális kogníció
Kooperációs feladat libikókán – szociális kogníció
Szabadító doboz – szociális kogníció
Új tárgy felismerési teszt – felismerési memória
Félelmi társítás – félelmi memória
Passzív elkerülés – félelmi memória
Ingadoboz – félelmi memória
Cserépugrás – motoros tanulás
Automatizált mozgásmintázat vizsgálat nyílt porondon – lokomotoros aktivitás
Emelt keresztpalló – szorongás
Társításos hely preferencia teszt – addiktív és averzív hatású anyagok tesztelése
Általános, hypo- és hyper-lokomotoros aktivitás vizsgálata

Fő Publikációk

Kooperációs partnerek

University of Vienna, Department of Pharmaceutical Chemistry, Ausztria
Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem (MOGYE), Farmakológiai és Klinikai Farmakológiai Intézet
Pázmány Péter Katolikus Egyetem, Információs Technológiai és Bionikai Kar-Kutató Kar
Eötvös Loránd Tudományegyetem, Élettani és Neurobiológiai Tanszék
MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI)
MTA Természettudományi Kutatóközpont (TTK)
Pécsi Tudományegyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

Munkacsoport vezető:

Dr. Gyertyán István, PhD

Kutatók / posztdoktorok:

Dr. Ernyey Aliz Judit, PhD

PhD hallgatók:

Varga Bence Tamás
Yashar Chalabiani
Sandra Marouf

Asszisztensek:

Kerekesné Csontos Ildikó