A jogelőd intézetet 1770-ben Nagyszombati Egyetem keretében alapították, amely a későbbiekben Magyarországra költözött. A klinika a mostani formájában az 1872-es alapítás után 1909-ben költözött jelenlegi épületébe, amely a külső klinikai telep részeként II. Belklinikaként kezdte meg működését, az akkori viszonyoknak megfelelő legkorszerűbb felszereléssel.
Professzorai a magyar belgyógyászat olyan kiemelkedő, iskolateremtő egyéniségei sorából kerültek ki, akiknek a működése nem csak a hazai belorvoslás fejlődését határozta meg, hanem világszerte elismertté tette a magyar orvostudományt is.
A klinika korábbi igazgatói:
Schoretich Mihály 1770-1786, Trnka Vencel 1786-1791, Schönbauer József 1791-1792, Prandt Ádám Ignác 1792-1814, Bene Ferenc 1814-1840, Tognio Lajos 1840-1843, Sauer Ignác 1843-1860, Gebhardt Lajos 1861-1888, Ángyán Béla 1888-1889, báró Korányi Frigyes 1889-1908, báró Kétly Károly 1908-1913, (ebben az épületben II. Belklinika vezetőjeként volt igazgató Jendrassik Ernő 1909-től, 1921-től III. Belklinika néven működött az épület, igazgatóként báró Korányi Sándorral 1936-ig), Bálint Rezső 1914-1929, Herzog Ferenc 1929-1946 (1936-tól ismét I. Belklinikaként), Rusznyák István 1946-1963, Holló István 1963-1965, Magyar Imre 1965-1981, Holló István 1981-1993, de Châtel Rudolf 1993-2003, Farsang Csaba 2003-2007, 2007-2018 Szathmári Miklós. A klinikát 2018 júliusától Takács István vezeti.
A klinika oktató, gyógyító és tudományos tevékenysége szoros egységben fejlődött és vezetői mindig arra törekedtek, hogy a belgyógyászat minden ága a lehetőségekhez képest képviselve legyen a klinika működésében.