Transzlációs kutatások és innováció az iszkémiás szívbetegség és társbetegségei diagnosztikájában és terápiájában

Szakmai összefoglaló

Intézetünk évtizedek óta a nemzetközi élvonalban kutatja az iszkémia/reperfúziós szívizomkárosodásokat komorbiditások jelenlétében. Elsőként mutattuk ki, hogy hiperlipidémia rontja a szívizom stressz adaptációját.

A kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában és progressziójában központi szerepet játszanak a gyulladásos folyamatok. A megtartott ejekciós frakcióval társuló szívelégtelenséget (HFpEF) jellemzően több kardiometabolikus társbetegség együttes fennállása okozza, mint például a cukorbetegség, az elhízás és a magas vérnyomás. Bár a gyulladás modulálása onkológiai terápiákban sikeres, az immunellenőrzőpont-gátló daganatellenes kezelések fokozott immunválasza felgyorsíthatja az atheroszklerózist és növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot. Célunk ezért a gyulladásos mechanizmusok átható vizsgálata in vitro hiperkoleszterinémiás sejtkultúra modelleken és in vivo HFpEF állatmodelleken, és humán szívszövetmintákon.

Kutatásunk során új kardioprotektív molekulákat is tesztelünk, beleértve az utóbbi években jelentős fejlődést elérő RNS-terápiát. Korábban azonosítottunk kardioprotektív nem kódoló mikroRNS-eket azonosítottunk, mint gyógyszermolekula jelölteket. A mikroRNS-mRNS hálózatok analízisével a szívizom iszkémia/reperfúziós károsodást követő szívelégtelenség, remodelling és transzkriptom változások feltárhatók. Ez az elfogulatlan omikai megközelítés kulcsfontosságú a kardioprotekció új szabályozóinak azonosításában. A kutatásunk célja a hiperkoleszterinémia-indukált miRNS-útvonalváltozások azonosítása elfogulatlan hálózatelemzéssel.

Résztvevő kiemelt kutatók, kollaborációs partnerek, egyetemek, cégek

A projekt vezetője, Prof. Dr. Ferdinandy Péter, a Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetének igazgatója, tudományos és innovációs rektorhelyettes. A pályázat keretében a Semmelweis Egyetem Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinikájának (VSZÉK) Szívtranszplantációs Biobankjában gyűjtött és tárolt mintákat használunk fel. A VSZÉK munkatársai közül kiemelten Prof. Merkely Béla, a Semmelweis Egyetem rektora és Dr. Radovits Tamás, habilitált egyetemi docens járulnak hozzá a kutatás megvalósításához. A pályázatban együttműködünk továbbá a Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézettel, és a Biofizika Intézettel is.

Alkalmazott módszerek, eszközök

In vitro hiperkoleszterinémia modellt állítunk be sejtkultúrában. Humán monocita sejtvonalon (THP1-ASC-GFP) vizsgáljuk gyulladásos stimulusokra adott választ hiperkoleszterinémiás adalék jelenlétében/hiányában. Elemezzük az immunellenőrzési pontok expressziójának változását és gátlószereik hatását a sejtfenotípusra. A HFpEF egérmodelljét magas zsírtartalmú étrenddel és nitrogén-monoxid szintáz gátlással idézzük elő C57BL/6J egerekben, ezután anti-PD1 vagy kontroll antitesttel kezeljük őket, echokardiográfiával vizsgálva a szívműködést, különös tekintettel a hipertrófiára és a diasztolés diszfunkcióra.

Az azonosított mikroRNS-ek hatását először in vitro szívizomsejteken ellenőrizzük, majd a potenciálisan protektív mikroRNS-ek (protectoMir-ek) szöveti eloszlását és kiürülését in vivo állatmodellben vizsgáljuk. A protektív mikroRNS-ek cél RNS-ekre gyakorolt komplex hatásait qPCR, digitális droplet PCR és RNS in situ hibridizációval vizsgáljuk.

Képek

Küldetés és hasznosulás

Célunk a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában és progressziójában központi szerepet játszó a gyulladásos folyamatok vizsgálata, illetve a hiperkoleszterinémia-indukált miRNS-útvonalváltozások azonosítása különböző in vitro én in vivo modellekben. A pályázatban a következő főbb, általános célokat tűztük ki:

1. Új terápiás célú kutatásfejlesztési projektek klinikai transzlációjának és piacra vitelének elősegítése
2. Nemzetközi kiválóság támogatása: – hazai és külföldi PhD hallgatók és fiatal kutatók maximális bevonása és finanszírozása a támogatás segítségével, MD-PhD és a Kooperatív PhD programban való részvétel facilitálásával.
3. Core facilitások karbantartása és új eszközök beszerzése, szinergiában az SE Science Park létesítésének terveivel