Mehrere Kollegen der Semmelweis Universität haben sich an Forschungsarbeiten unter der Leitung von Dr. Bence György und Dr. Botond Roska beteiligt, um den Sehkraftverlust bei Patienten mit einer Form der erblichen Makuladegeneration vorzubeugen. Die entwickelte spezielle Gen-Editing-Technik könnte nicht nur bei der Behandlung der Stargardt-Krankheit, sondern auch bei anderen genetisch bedingten Netzhauterkrankungen zu einem Durchbruch führen. Seit mehr als zehn Jahren arbeitet die Semmelweis Universität mit dem weltbekannten Semmelweis-Alumnus Dr. Botond Roska und seinem Institut für molekulare und klinische Ophthalmologie (IOB) zusammen, dessen Mission es ist, Blindheit zu heilen und das Augenlicht wiederherzustellen.
Eine von Forschern des Instituts für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB) entwickelte hochwirksame Gen-Editing-Technik könnte die Behandlung der Stargardt-Krankheit ermöglichen, der häufigsten Form der erblichen Makuladegeneration, die zu Sehverlust führt. In einer am 8. Januar in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Studie erläutern die Forscher die erfolgreiche Anwendung der so genannten Base-Editing-Methode zur Korrektur des Gendefekts, der die häufigste Ursache der Stargardt-Krankheit ist.
Zu den Autoren der Studie gehören mehrere Kollegen der Semmelweis Universität, und ein wichtiger Teil der Experimente wurde mit Hilfe einer speziellen Netzhautgewebekultur aus dem Retina-Labor des Instituts für Anatomie, Histologie und Embryologie durchgeführt. Die auf Base Editing basierende Methode wurde unter anderem an menschlichen Netzhautkulturen und menschlichen Pigmentepithelzellen der Netzhaut getestet. Das in den Experimenten verwendete Verfahren, das weltweit einzigartig ist und die Haltbarkeit von Netzhautgewebe von verstorbenen Organspendern für bis zu 35 Wochen ermöglicht, wurde zuvor an der Semmelweis Universität von Dr. Arnold Szabó, dem Leiter des Labors, entwickelt.
Die Forschung wurde von Dr. Bence György vom IOB geleitet, der – wie Dr. Botond Roska – zuvor an der Semmelweis Universität studiert hat und seit seinem Studienabschluss mit der Augenklinik zusammenarbeitet, wobei er seine Forschungstätigkeit am Institut für Genetik, Zell- und Immunbiologie der Universität begann. Bei der Präzisions-Gen-Editierungstechnologie, dem so genannten Base-Editing, wird das Base-Editing-Enzym mit Hilfe des so genannten Adeno-assoziierten Virus (AAV), einem nicht-pathogenen Virus-Vektorsystem, als eine Art trojanisches Pferd in die Netzhaut injiziert – erklärte er. Dieses kann wie eine kleine „molekulare Maschine“ herausfinden, welche der 3 Milliarden Basenpaare in der DNA fehlerhaft sind, und sie korrigieren. „Diese Präzision ist beeindruckend und für die Entwicklung einer sicheren und wirksamen Therapie unerlässlich“ – sagte Dr. Bence György, Leiter des Teams für translationale Forschung in der Augenheilkunde am IOB, der hofft, die Technologie in einigen Jahren bei Patienten einsetzen zu können.
Die Forscher testeten die Technik an sieben verschiedenen Modellen, von Zellkulturen bis hin zu menschlichen Netzhautzellen. Arbeiten in diesem Umfang erfordern eine Reihe von Kooperationspartnern, darunter die Semmelweis Universität, an der die Untersuchungen am menschlichen Netzhautmodell durchgeführt wurden.
„Bei der Erprobung des neu veröffentlichten Base-Editing-Verfahrens an biologischem Gewebe, d.h. an menschlichen Netzhautkulturen, die im Labor künstlich überexprimiert wurden, haben wir die vom IOB entwickelten viralen Vektoren in verschiedenen Kombinationen getestet und ihre Wirksamkeit gemessen. Die Tatsache, dass wir in der Lage waren, in echtem menschlichen Gewebe zu testen, ist ein starker Beweis für die künftige Anwendbarkeit der Behandlung bei Patienten“ – sagte Dr. Arnold Szabó, Leiter des Retina-Labors am Institut für Anatomie, Histologie und Embryologie der Universität. Er fügte hinzu, dass Dániel Magda und Ferenc Kilin, die auch Mitautoren der Studie sind, einen wesentlichen Teil der experimentellen Arbeit geleistet haben.
Dr. Botond Roska betonte, dass sie seit mehr als zehn Jahren mit der Semmelweis Universität zusammenarbeiten, insbesondere mit Dr. Zoltán Zsolt Nagy, Direktor der Klinik für Ophthalmologie, und Dr. Arnold Szabó. Die Arbeit, die zu der Publikation führte, passt auch zu der NKFIH-Ausschreibung „Élvonal“ 2021, die Dr. Botond Roska gemeinsam mit den beiden Forschern der Semmelweis Universität gewonnen hat.
Ein ähnliches Gen-Editing-Verfahren wie das soeben veröffentlichte wurde bisher noch nicht bei Patienten angewandt, aber für eine andere seltene Augenkrankheit gibt es bereits einen gentherapeutischen Eingriff unter Verwendung des bereits erwähnten AAV-Vektorsystems. An der Klinik für Augenheilkunde der Semmelweis Universität, die seit 2022 ein zertifiziertes Gentherapiezentrum für Augenkrankheiten ist, wurden bereits zehn Patienten behandelt, und die Erfahrungen mit der Gentherapie mit AAV-Vektoren sind positiv“ – erklärte Dr. Zsolt Zsolt Nagy, Direktor der Klinik, der auch zu den Autoren der aktuellen Studie gehört. Er hofft, dass die neue therapeutische Methode bald bei Patienten angewandt werden kann, so dass mehr genetische Augenerkrankungen geheilt werden können.
Wie die Forscher in der vom IOB herausgegebenen Pressemitteilung betonen, hat ihr Base-Editing-Ansatz das Potenzial, auch auf andere erbliche Netzhauterkrankungen angewendet zu werden, die durch ähnliche Arten von Mutationen verursacht werden. Diese Ergebnisse stellen einen bedeutenden Fortschritt auf dem Gebiet der Gentherapie in der Augenheilkunde dar.
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Die nächste Aufgabe besteht darin, weitere Sicherheitstests und klinische Prüfungen vorzubereiten.
Die Stargardt-Krankheit betrifft jeden 6500. Menschen und ist die häufigste Form der angeborenen Makuladegeneration. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, die in der Regel in jungen Jahren auftritt und zu einer allmählichen Verschlechterung des Sehvermögens und in der Mehrzahl der Fälle zum völligen Verlust des Sehvermögens führt.
Pálma Dobozi
Foto: Boglárka Zellei, Attila Kovács – Semmelweis Universität; Gábor Ancsin, RTL Praxis
Übersetzung: Judit Szlovák