A program első molekuláris vizsgálatait 2019-ben végezték dr. Alpár Donát vezetésével, kezdetben alapítványi és hálózati támogatással, majd egyedi méltányossági kérelemre meghozott Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelői döntések adták a finanszírozási hátteret, 2022 januárja óta azonban valamennyi leukémiás gyerek számára elérhető az újgenerációs szekvenálással végzett genetikai profilozás teljeskörű állami támogatás mellett – mondta dr. Bödör Csaba, egyetemi tanár, a Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet molekuláris diagnosztikai részlegének vezetője. Szavai szerint a klinikus kollégákkal közösen kezdeményezték a program indulását. Ez egy centralizált molekuláris tesztelési program: az ország összes leukémiás gyermekének mintáját a Semmelweis Egyetemre küldik a gyermekonkológiai centrumok, ahol évente frissített, saját tervezésű génpanelek alapján elemzik az eredményeket.
Ennél bővebb a Magyar Gyermekonkológiai Profilozási Program, mivel annak keretében nemcsak a hematológiai megbetegedésekben, hanem egyéb szolid tumorok esetében is készül 500 gén vizsgálatával komprehenzív genomikai profilozás. Ezt elsősorban a terápiás döntések megalapozásához, célzott terápiák elindításához kérik az onkológusok. Bizonyos esetekben pedig patológusokkal közreműködve a diagnózisok pontosításában is segítenek ezek a vizsgálatok. Itt nagyon szorosan együttműködik a molekuláris labor a Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati Klinikájával, valamint a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat további klinikai centrumaival. Az elmúlt években többször is elsőként sikerült leírni egy-egy genetikai eltérés hatását adott gyermekkori daganattípus esetén, és azok a betegek a célzott terápiára már jól reagáltak. Eddig mindegy 150 gyermek esetében végezték el az átfogó genomikai profilalkotási vizsgálatot.
Összességében a gyermekkori tumoroknál a betegeink 25 százaléka kap valamilyen célzott terápiát az NGS-vizsgálatokat követően – jegyezte meg dr. Bödör Csaba.
Évente nagyjából 60-70 akut limfoid leukémiás gyermeket diagnosztizálnak Magyarországon. Esetükben a kezelőorvos kérésére elvégezhető az a mintegy 102 génre koncentráló vizsgálat, amely alapján bizonyos génváltozatok, eltérések megléte esetén személyre szabott terápiával segíthető a gyógyulás. Az akut mieloid leukémia ritkább, évi 5-8 beteget azonosítanak, diagnosztizálásánál 59 gén eltéréseit vizsgálják. A leukémiás gyerekek genomikai kivizsgálása során elvégzett harmadik vizsgálattípusnál pedig transzkriptomikai vizsgálatot végeznek, és már mintegy 1385 génre kiterjedően vizsgálják a vérmintákat, ilyenkor génfúziók meglétét is vizsgálják. Ezen vizsgálathoz szükséges az Országos Molekuláris Onkoteam támogató döntése. A program és az együttműködés révén elvégzett analízisek színvonala a világon bárhol megállja a helyét – mondta dr. Bödör Csaba.
A kisebb, 300 gén alatti paneleket alkalmazó vizsgálatok az egyetemi centrumok keretéből is finanszírozhatóak, míg az ennél több gén esetleges eltéréseit feltáró NGS vizsgálatok finanszírozásáról egyedi kérelmek alapján dönt a NEAK, az Országos Molekuláris Onkoteam javaslata alapján. Ilyen vizsgálatot a kezelőorvos kezdeményezésére három intézmény végezhet Magyarországon: a Semmelweis Egyetem, a Pécsi Tudományegyetem és az Országos Onkológiai Intézet. Gyermekek esetében amennyiben klinikailag indokolt a genetikai profilozás bármilyen tumoros megbetegedés esetén – vannak ugyanis olyan kórképek is, amelyeknél nem szükséges az 500 génes vizsgálat, mert ennél kevesebbet vizsgálva is meghatározható a szükséges kezelési irány a komprehenzív genetikai profilozásra vonatkozó nemzetközi ajánlások alapján – általában engedélyezi a nagyobb génpaneles vizsgálatok elvégzését és egyszeri finanszírozását a NEAK.
A limfoid leukémia esetében 85 százalékos az ötéves túlélési esély, a mieloid kórkép esetében ennél némiképp rosszabb esélyekkel számolhatnak a betegek. Egyébként az 1970-es évek óta átlagosan mintegy 65 százalékkal javultak a leukémiás betegek öt éves túlélési esélyei, és ebben a diagnosztikai és terápiás előrelépések mellett komoly szerepe volt a gyermekonkológiai hálózat működésének is – jegyezte meg dr. Bödör Csaba. A páciensek nagy része jól reagál a standard kezelési protokollra is, de akiknél ez nem így van, azok esetében nagy szükség van új terápiás célpontokra, stratégiákra. Ezeknél a magas rizikójú betegeknél van kiemelt jelentősége az onkogenomikai vizsgálatoknak.
Előfordul persze olyan eset is, amikor nem található olyan eltérés, amelyre létezne alkalmazható célzott terápia – hívta fel a figyelmet dr. Bödör Csaba.
Az eljárás során a beteg legfrissebb vér- és csontvelőmintáját elküldik az egyetemre, ahol abból nukleinsavat izolálnak, ebből újgenerációs szekvenálással DNS-t és RNS-t is vizsgálnak, meghatározva a legfontosabb genetikai eltéréseket, pontmutációkat és génfúziókat. A szekvenálás, vagy a génfúziók elemzését is tartalmazó vizsgálat leletei – melyek készítésében molekuláris biológusok, molekuláris patológusok, klinikai genetikus és PhD-hallgatók is részt vesznek – általában 3 hét alatt készülnek el, ezt követően a klinikusokkal is konzultálnak. A profilozás eredményeképp prognosztikus és prediktív biomarkereket azonosítanak, amelyek segítik a kezelőorvost annak megítélésében, hogy a molekuláris eltérések hogyan befolyásolják a kezelési stratégiát, a beteg kaphat-e, és ha igen, milyen célzott terápiát.
Az indulás óta már közel 260 leukémiás páciens molekuláris profilja készült el, a minták a biobankba kerültek, és ennek köszönhetően ezeket a gyermekeket nemzetközi klinikai vizsgálatokba is bevonhatják, vagyis egyúttal óriási adatkincset is jelent a program” – emelte ki dr. Bödör Csaba.
Ez már akkora adatmennyiség, amely megfelelő értékeléséhez döntéstámogató szoftverek és mesterséges intelligencia napi használata is szükséges. A kutatócsoport mindenesetre saját, naprakész, strukturált és a későbbiekben betegre is kereshető adatbázist készít az általuk végzett onkogenomikai, illetve egyéb célú NGS-vizsgálatok eredményeiről, amely a későbbi kutatásokhoz is felhasználható lesz. Az NGS-laborban egyébként évi több mint 3 ezer mintát vizsgálnak meg – beleértve az onkohematológiai, és a szolid tumorokhoz és kardiogenetikához kapcsolódó megkereséseket is, az egyetemi klinikákon túl legalább 20 külső, részben az onkohematológiai hálózatban részt vevő klinika részéről is. Az NGS-vizsgálatokon felül 2022-ben további 17 ezer molekuláris biológiai vizsgálatot végeztek a munkatársaival. Az elmúlt években folyamatosan bővült a labor tevékenysége, lassan feszegetjük a határainkat az egyre újabb klinikai igények hatására – jegyezte meg dr. Bödör Csaba.
Mindezeknek köszönhetően a közelmúltban két D1-es közlemény is megjelent a gyermekleukémiai adatok felhasználásával készült kutatások eredményeiről. Az egyikben dr. Krizsán Szilvia és kutatótársai a 2003-2021 között akut mieloid leukémiával diagnosztizált 75 gyermek genetikai profilját és túlélési paramétereit publikálták a The Journal of Molecular Diagnostics folyóiratban. A másik közlemény azt részletezi, hogy dr. Alpár Donát, az intézet tudományos főmunkatársának vezetésével, valamint dr. Bedics Gábor PhD hallgató és dr. Egyed Bálint rezidens társelsőszerzőségével a British Journal of Cancer folyóiratban jelent meg, a kutatócsoport tagjai egy hazai adatokra épülő, nemzetközi adatokkal is validált új rizikóbecslő módszert dolgoztak ki akut limfoid leukémiában – ismertette dr. Bödör Csaba. A fenti programok megvalósításában több éve kiemelt szerepet tölt be továbbá Dr. Péterffy Borbála PhD hallgató is.
Galéria
Azon túlmenően, hogy egyre újabb tumortípusok esetében azonosítsanak terápiás célra is hasznosítható genetikai eltéréseket, a gyermekonkológiai kutatások másik fő iránya, hogy a hagyományos szövetmintákon alapuló diagnosztika mellett a folyadékbiopsziás mintákból, azaz a perifériás vérben lévő, a tumorsejtekből felszabaduló sejtmentes DNS molekulákat vizsgálják. És bár bizonyos vizsgálatokat már most is el tudnak végezni, a cél a teljes körű genetikai profilozás lenne, ami terápiás célokra alkalmas lehet. Bizonyos vizsgálatokat már jelenleg is likvid biopsziából végeznek el az egyetemi betegellátás során, és nemcsak az onkológia, de a szívtranszplantáció területén is. Ez egy gyorsan fejlődő, izgalmas új kutatási és terápiás terület – tette hozzá dr. Bödör Csaba.
Kiss Melinda Katalin
Fotó: Kovács Attila – Semmelweis Egyetem
A cikket a Semmelweis Egyetem Kommunikációs Igazgatósága tette közzé.
