2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00004
Mutáns K-Ras onkogént kifejező humán daganatok célzott terápiájának kifejlesztése
Projekt adatai
Konzorciumvezető: Természettudományi Kutatóközpont
Konzorciumi partnerek: Eötvös Loránd Tudományegyetem, Semmelweis Egyetem, KINETO Lab Kft
Projekt azonosítószáma: 2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00004
Megítélt támogatás: 350 000 000 Ft
A konzorciumvezető támogatási összege: 139 728 520 Ft
Eötvös Loránd Tudományegyetem támogatási összege: 67 323 343 Ft
Semmelweis Egyetem támogatási összege: 62 882 137 Ft
KINETO Lab Kft támogatási összege: 114 380 000 Ft
Támogatás mértéke: 100%
Megvalósítás időtartama: 2021.05.01-2024.04.30.
Projekt rövid összefoglalója
A fejlődő világ egyik legnagyobb egészségügyi problémája, hogy a várható élettartam növekedésével párhuzamosan megemelkedett a krónikus, nem fertőző betegségek halálozási gyakorisága, így a daganatos betegségek ellátása is egyre nagyobb gondot okoz az egészségügyi ellátó rendszereknek. Magyarországon is fokozatosan emelkedett a daganatos halálozás az elmúlt hatvan évben. A daganatos megbetegedések kétharmada 60. életév felett jelentkezik és évente sajnos kb. 70 ezer emberrel közlik, hogy rosszindulatú daganata van. Ma még az emberi daganatos betegségek terápiájából nem szorult ki a gyorsan osztódó sejtek – így a daganatsejtek – gátlására használatos citosztatikumok használata, ám egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott célzott terápia, illetve biológiai hatású molekulák alkalmazása. Ezek fokozatos terjedésével lényegesen nő a daganatos betegek túlélése (gyógyulása), illetve javul a betegek életminősége (tünetmentes időszaka), amelynek társadalmi hasznosságát fontos kiemelni. Az emberi szervezet mintegy 37 milliárd sejtjének osztódását és differenciálódását sok esetben a receptor tirozin kinázokon keresztül működő jelpályák szabályozzák. E jelpályák legfontosabb regulátorai a GTP-kötő RAS fehérjék, amelyek a humán daganatokban, de különösen a tüdő-, a vastagbél- és a hasnyálmirigyrákban mutálódnak. Ilyenkor a sejtek elszakadnak a növekedési faktoroktól függő fiziológiás szabályozástól és korlátlanul osztódni kezdenek, majd daganat alakulhat ki. Az utóbbi időben azért vált a mutáns Ras fehérjék vizsgálata az onkológia kulcskérdésévé, mert a klasszikus citosztatikumok iránti és az új célzott molekuláris terápiás gyógyszerekkel szembeni vagy az azokra kialakult rezisztencia egyik fő okozója éppen a K-Ras mutáció jelenléte. A Természettudományi Kutatóközpont által vezetett konzorcium azt tervezi, hogy a részben már ismert, részben most meghatározandó 3D-térszerkezeti információkra alapozva, a legkorszerűbb fragmensalapú molekulatervezés módszerét is felhasználva hatékony gátlószereket azonosít a mutáns KRas fehérjék gátlására. A megszintetizált potenciális inhibitorok biokémiai és daganatellenes hatásait emberi daganatok in vitro és in vivo modelljein teszteli, majd szelektálja hatékonyság szerint. A projekt második célkitűzése az, hogy olyan hatékony inhibitorokat azonosítson, illetve fejlesszen, amelyek a K-RAS fehérje újonnan felfedezett tirozin-regulációs útvonalát befolyásolják úgy, hogy az aktív, GTP-kötött RAS-t foszforilált állapotban tartsák, azaz inaktiválják. A projekt harmadik céljaként kombinációban kívánjuk alkalmazni az allélspecifikus kovalens inhibitorokat a Ras fehérjék lipid-oldalláncainak (preniláció, farneziláció) kialakulását gátolni képes hatóanyagokkal (statinok, zoledronsav, stb.). Ezek vegyületek önmagukban nem bizonyultak korábban hatásosnak, azonban a legújabb adatok szerint a kombinációs terápia bizonyos onkogén RAS-t expresszáló daganatoknál előnyös lehet.
A Konzorciumot a Természettudományi Kutatóközpont vezeti, tagjai a Semmelweis Egyetem, az Eötvös Loránd Tudományegyetem és a KINETO Lab Kft.
A Konzorcium felveszi a versenyt a legjobb nemzetközi kutatócsoportokkal azért, mert úgy gondoljuk, hogy kutatási tapasztalataink alapján a legkorszerűbb innovatív módszerekkel vagyunk képesek onkogén K-RAS-t gátló vegyületek tervezésére, szintézisére és szűrésére.