Főbb kutatási témáink

A munkacsoportunk 1992 óta foglalkozik a vesét érintő (nefrológiai) immunológiai betegségek állatmodelljeivel. A krónikus vesebetegségek végső közös útja a vese hegesedése: a vesefibrózis jelenlegi tudásunk szerint végstádiumú veseelégtelenségig történő progressziója megállíthatatlan. Az egyetlen klinikailag eredményesen alkalmazott kezelés a renin-angiotenzin rendszer (RAAS) gátlása. A vese fibrózis különböző patkánymodelljeit vizsgálva megállapítottuk, hogy a RAAS több támadáspontú gátlása vagy immunszupresszív szerekkel történő kombinálása hatékonyabban lassítja a progressziót a monoterápiánál.

A végstádiumú veseelégtelenség és a veseátültetés egyik gyakori oka egy autoimmun betegség: a bőrfarkas (lupus, SLE) okozta vesebetegség (lupus nephritis). Egérmodellen végzett vizsgálataink során megállapítottuk, hogy az egész szervezetet érintő betegség szervi manifesztációjában eltérő immunológiai mechanizmusok vesznek részt, ami a különböző klinikai formák eltérő kezelését indokolhatja.

A végstádiumú veseelégtelenség legjobb életminőséget biztosító kezelése a veseátültetés. Azonban a beültetett vesék hosszú távú működése korlátozott, aminek legfőbb oka a krónikus allograft nefropátia. Veseátültetés patkánymodelljén végzett kísérletes kezelések segítségével megállapítottuk, hogy a krónikus allograft nefropátia folyamat két részre osztható: a korai szakaszban az idegen antigén elleni immunreakciónak fontos szerep jut. Ebben a szakaszban a fibrózis egyik fő mediátora a transzformáló növekedési faktor (TGF)-beta, mely a gyulladásos sejtes beszűrődés immunszupresszív szerekkel történő gátlásával hatékonyan befolyásolható, míg a késői szakaszban a gyulladásos beszűrődés helyét hegesedés, fibrotikus folyamatok veszik át. Ebben a késői szakaszban inkább a trombocita eredetű (platelet derived) PDGF és a kötőszöveti növekedési faktor (connective tissue growth factor: CTGF) termelés dominál és RAAS gátlása a leghatékonyabb kezelés.

A veseátültetés prognózisát meghatározó másik alapvető tényező a vesét az átültetés során ért ischemia-reperfúziós károsodás (IRI). Az IRI következtében gyakran fellépő akut tubuláris nekrózis (ATN) az intenzív osztályokon az egyik vezető halálok. Megfigyeltük, hogy kontrol egerekben minden egérben halálos mértékű vese artéria leszorítást minden egér túlél, amennyiben az egereket bakteriális endotoxinnal kezeljük elő. Szintén jelentős (80%-os) túlélés javulást értünk el a reperfúzió során fellépő programozott sejthalál (apoptózis) gátlásával. Ezen kísérletek során a világon először alkalmaztuk a géncsendesítés módszerét élő állatban a vese kezelésére.

A géncsendesítés, a génterápia új módja, jelenleg a tudományos érdeklődés középpontjában. Előnye, hogy egy adott fehérje termelése nagyon hatékonyan, célzottan és tartósan gátolható anélkül, hogy a genetikai kódot megváltoztatnánk. Ugyanakkor, a felhasznált rövid nukleinsav (RNS) molekulák sejtekbe juttatása akadályokba ütközik. Újabban felismerték, hogy a sejtek hasonló mechanizmussal szabályozzák saját fehérje termelésüket un. mikro RNS-ek (miRNS) segítségével. Jelenleg vizsgáljuk a vese ischemia-reperfúziós károsodása során megváltozó miRNS termelést, és ennek lehetséges diagnosztikai és terápiás vonatkozásait.

Az emlőrák világszerte az egyik leggyakoribb ráktípus a nők körében. A háromszoros negatív emlőrák (TNBC) egy rendkívül agresszív emlőráktípus, amelynek túlélési esélye nagyon rossz a célzott terápia hiánya miatt. A leggyakrabban használt egér TNBC modellek a 410.4 egér emlőkarcinóma sejtvonalból származó sejtvonalakat használnak, amelyeket egyetlen spontán daganatból izoláltak Balb/c egerekből. A 4T1 és 4T07 sejtvonalak a legagresszívabb 410.4 sejtvonalból származó invazív szubklónok. Ezen sejtvonalak beültetése izotranszplantátumokat hoz létre Balb/c egerekben. Így a szingenikus sejtek beoltása után az immunmechanizmusok alapján vizsgálható körülmények nagyon hasonlóak az emberi TNBC-hez.

A modulált elektro-hipertermia (mEHT) egy újonnan megjelent adjuváns rákkezelés, amelyet a humán onkológiában használnak. Egérmodellünkben monoterápiában erős rákellenes hatást fejtett ki. Az mEHT során egy fókuszált elektromágneses kapacitív rádiófrekvencia alkalmazásával elektromágneses mező (EMF) jön létre a daganaton belül. A tumor szelektív energiaelnyelése a daganat megnövekedett oxidatív glikolízisének (Warburg-effektus) és vezetőképességének a következménye. Az EMF indukálja a sejthalált termikus és nem termikus hatások által. A kapacitív energiaszállítás és a frekvenciamoduláció lehetővé teszi a nem termikus hatások alkalmazását. Egy NVKP pályázat keretében a csoportunk kifejlesztette a rágcsálókon alalmazható mEHT készüléket, amely lehetővé teszi a TNBC pontos, reprodukálható, szabványos és hatékony kezelését egerek lágyéki régiójában. A szelektív energiaelnyelés +2,5 °C-al emeli a daganat hőmérsékletét a környező szövetekhez képest, ami nagy előny a korábbi hipertermiás módszerekkel szemben, ahol a hőmérséklet-különbség a daganat és a környező szövetek között csak +1°C volt. Így a termikus és nem termikus hatások felerősítik egymást, ami a tumorsejtek hatékony elpusztításához vezet. Az eszköz használható terápiás szerek helyi bejuttatására is hőérzékeny liposzómák (TSL) használatával. Danics Lea „a leginnovatívabb PhD-dolgozat” díjat kapta a rágcsálóspecifikus mEHT készülék kifejlesztéséért és első felhasználásáért.