Tudományos híradó 15.

Kutatások a dapagliflozinnal kapcsolatban

Legutóbb az AstraZeneca dapagliflozin hatóanyagú készítménye nyerte el az Év gyógyszere díjat a Magyar Kísérletes Klinikai és Farmakológiai Társaságtól. A hatóanyaggal kapcsolatban több kutatás is folyt a Semmelweis Egyetemen, és mintegy húsz, egyetemi szerző részvételével készült publikáció jelent meg az elmúlt években. Ezekről készített összefoglalót dr. Fekete Andrea.

A gliflozinok a vese proximális tubulus korai szakaszán lévő SGLT2 gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat, mely által effektíven csökkentik a vércukorszintet, ezzel párhuzamosan fokozzák a glükozúriát. Az SGLT2-gátlók csökkentik a diabéteszes vesebetegség progresszióját és a szívelégtelenség miatti hospitalizációt, valamint az ateroszklerózis kialakulásának kockázatát 2-es típusú diabétesz mellituszban. Az Egészségügyi Közlönyben 2021-ben megjelent hazai irányelvben diabéteszes vesebetegség esetén SGLT2-gátlót javasolt alkalmazni a krónikus vesebetegség progressziójának és a kardiovaszkuláris betegségek kockázatának csökkentésére. Az eddigi klinikai tanulmányok leginkább a 2-es típusú diabéteszes betegekre korlátozódtak, azonban az SGLT2-gátlók helye az 1-es típusú diabétesz mellitusz terápiájában még nem kiforrott. Mindemellett a számos részadat ellenére az SGLT2-gátlók pontos hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott – fogalmazott összefoglalójában dr. Fekete Andrea.

Az általa vezetett MTA-SE Lendület Diabétesz Kutatócsoport munkatársai, dr. Balogh Dóra Bianka és dr. Hodrea Judit a közelmúltban kimutatták a dapagliflozin renoprotektív és kardioprotektív hatását 1-es típusú diabéteszes állatmodellben. Kísérletes eredményeik alátámasztják, hogy a dapagliflozin preventív hatású a diabétesz szövődményeként kialakuló vesebetegségben, lassítja a renális funkcionális és strukturális károsodás progresszióját. A renoprotektív hatás hátterében részben a fehérjék O-GlcNAcilációjának gátlása, illetve a tubuláris hipoxiára adott mérsékelt sejtválasz a feltételezett mechanizmus. A protektív hatások hozzájárulhatnak a fibrózis és a végstádiumú veseelégtelenség megelőzéséhez.

Egy másik tanulmányukban leírták a dapagliflozin kardioprotektív hatását szintén 1-es típusú diabétesz állatmodellben. A dapagliflozin kezelés megakadályozza az aorta intima-media vastagodás kialakulását, illetve mérsékli a szív gyulladásos folyamatait és lassítja a fibrózis progresszióját. Mindezek a mechanizmusok arra utalnak, hogy az SGLT2-gátlók kardioprotektív hatása mögött egy összetett rendszer áll, ami összhangban van a legújabb adatokkal, miszerint a hemodinamikai változásokon kívül számos más mechanizmus is fontos szerepet kap a kardiális védelemben. A kutatók bíznak benne, hogy eredményeik hozzájárulhatnak az SGLT2-gátlók szélesebb körű alkalmazásához a szívelégtelenség kezelésében.

Mindemellett a DAPA-HF („Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction”) vizsgálat volt az első, amelyben igazolták, hogy a dapagliflozin szívelégtelenséget, illetve kardiovaszkuláris halálozást csökkentő hatása a cukorbetegségtől függetlenül is érvényesülhet. A tavalyi évben megjelent DELIVER („Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction”) tanulmányban leírták, hogy a dapagliflozin csökkenti a szívelégtelenség súlyosbodását és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát a szívelégtelenségben szenvedő, enyhén csökkent vagy megőrzött ejekciós frakciójú betegek körében. Mindkét vizsgálat társszerzője az egyetem rektora, dr. Merkely Béla volt.

A donor szívburok folyadék immunológiai és anyagcsere-változásainak monitorozása: új lehetőségek az ortotopikus szívtranszplantáció szövődményeinek előrejelzésére

Az agyhalál utáni szervtranszplantáció hosszú távú kimenetele nagymértékben függ a donor szerv aktuális állapotától, melyre kihatással van az agyhalál miatt kialakuló gyulladás. A donor szív immunológiai és hormonális állapota és az ortotopikus szívtranszplantáció klinikai kimenetele közti összefüggésekről nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Ebből fakadóan kutatócsoportunk célul tűzte ki a donor szívburok-folyadék gyulladásos mediátor (citokin és adipokin), ill. apolipoprotein profilja és a szívtranszplantáció kimenetele közötti összefüggés vizsgálatát.

Figyelembe vettük a graft működését (graft diszfunkció), a transzplantáció utáni mechanikus szívtámogatás szükségességét és a Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság kilökődésre vonatkozó irányelveit. Megállapítottuk, hogy az IL-6 gyulladásos mediátor csökkenése összefügg a primer graft diszfunkcióval és a mechanikus szívtámogatás szükségességével. Másrészt megállapítottuk, hogy az alacsonyabb ApoAII, ApoB100 és ApoM szintek kapcsolatban van a kilökődéssel. Eredményeink arra utalnak, hogy az agyhalál utáni donorok immunológiai és anyagcsere-változásainak monitorozása segíthet a szívtranszplantáció utáni lehetséges szövődmények előrejelzésében, és optimalizálhatja a donor szív allokációját – fogalmazott összefoglalójában dr. Pállinger Éva.

Az immunterápiára jellemző, gyógyszeresen célozható biomarkerek azonosítása szolid daganatokban

Az immuncheckpoint-gátlók ígéretes hatást mutatnak több tumortípusban is, amennyiben azokat a megfelelő betegcsoportban alkalmazzák. Ennek ellenére, csak néhány klinikailag hasznos biomarker létezik, mint például a PD-L1 expresszió és a tumor mutációs terhelés (TMB). Ebben a tanulmányban egy génexpressziós és klinikai adatokból álló adatbázist hoztunk létre az anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) és anti-CTLA-4 (ipilimumab) kezelésekre adott válasz biomarkereinek azonosításához. Ehhez ROC-analízist és Mann-Whitney-tesztet végeztünk el.

Az adatbázis 19 tanulmányból 1434 tumorszövet mintát tartalmaz melanoma, nyelőcső-, gyomor-, fej-nyak-, tüdő- és urotheliális daganatokból. Az anti-PD-1 rezisztenciával összefüggésbe hozható legerősebb, gyógyszeresen célozható génjelöltek a SPIN1 (AUC=0,682, P=9,1E-12), SRC (AUC=0,667, P=5,9E-10), SETD7 (AUC=0. 663, P=1,0E-09), FGFR3 (AUC=0,657, P=3,7E-09), YAP1 (AUC=0,655, P=6,0E-09), TEAD3 (AUC=0,649, P=4,1E-08) és BCL2 (AUC=0,634, P=9,7E-08) voltak. Az anti-CTLA-4 kezelési kohorszban a BLCAP (AUC=0,735, P=2,1E-06) volt a legígéretesebb génjelölt. Az anti-PD-L1 csoportban nem találtunk terápiásan releváns célpontot. Az új biomarkerjelöltek további elemzéséhez és validálásához webes platformot hoztunk létre, amely a https://www.rocplot.com/immune címen érhető el – írta összefoglalójában dr. Kovács Szonja Anna.

Zonulin, mint potenciális terápiás célpont a mikrobiom-bél-agy tengellyel kapcsolatos betegségekben

Az elmúlt évtized során számos tanulmány bizonyította, hogy a bélrendszer mikrobiom összetétele és a központi idegrendszer között szoros, kétirányú kapcsolat áll fenn, dinamikusan szabályozva egymás működését. A diszbiózis a bélhám megnövekedett permeabilitásához vezet, aminek hatására bakteriális fragmensek, toxinok kerülhetnek a szervezetbe. Az így kiváltott lokális, illetve szisztémás gyulladásos folyamatok számos szervet, többet közt az agyat is érinthetik.

Jelen közleményben a legfrissebb irodalmi adatokat összefoglalva tárgyaltuk a zonulin szerepét a bélhám, illetve a vér-agy-gát permeabiliátásnak szabályzásában. Áttekintettük az ismert összefüggéseket a mikrobiomban fellelhető különböző fajok és bélszövet zonulintermelése között, illetve ezen ismeretek terápiás következményeit: befolyásolják-e a pre-, illetve probiotikumok a bél permeabilitását, illetve a szisztémás gyulladás mértékét. Ezen túlmenően összegyűjtöttük, milyen, zonulint célzó farmakológiai lehetőségek ismertek klinikai és preklinikai tanulmányokban, amelyek a mikrobiom-bél-agy tengely kóros működésével jellemezhető betegségek terápiájaként is szolgálhatnak – fogalmazott dr. Veres-Székely Apor

Befejezett öngyilkosságok Magyarországon a COVID-19 pandémia első évében

A pandémiát kísérő negatív pszichoszociális jelenségeknek (pl. a kijárási tilalom/közösségi távoltartási intézkedések miatti izoláció, az egészségügyi rendszer túlterheltsége, a munkahelyvesztés, a családon belüli erőszak összezártságból fakadó emelkedett kockázata, a megfertőződéstől való félelem) a mentális egészségre gyakorolt kedvezőtlen hatása miatt jogos félelemként merült fel, hogy a társadalmakban nőni fog a szuicid magatartás gyakorisága. Érdekes módon a járvány első évében a legtöbb országból inkább változatlan (vagy éppen csökkenő) szuicid rátákról számoltak be.

Eredményeink szerint hazánk azon kisszámú ország közé tartozik, ahol 2020-ban a korábbi trendek alapján várhatónál több öngyilkosság történt. A teljes népességen belül a fokozott kockázat leginkább a férfiakban, a 25 évnél idősebbekben és a violens módszert használókban jelentkezett. További vizsgálatok szükségesek, hogy kideríthessük, hogy miért kísérte a pandémiát a szuicídiumok számának növekedése hazánkban – írta összefoglalójában dr. Döme Péter.

A tumor metabolikus átprogramozásának terápiás lehetőségei tripla-negatív emlőrákban

A tripla-negatív emlőrák (TNBC) az emlőrák legagresszívabb altípusa, amelyben hiányzik az ösztrogénreceptor (ER), a progeszteronreceptor (PR) és a humán epidermális növekedési faktor 2 receptor (HER2). Klinikai jellemzői a nagy áttétképződési képesség, a visszaesésre való hajlam és a rossz prognózis, így gyógyítása napjainkban az onkológusok egyik legnagyobb kihívása. Genomikai és transzkripciós heterogenitás jellemzi, a tumoros mikrokörnyezetben (TME) pedig magas a sztrómális tumor-infiltráló limfociták (TIL-ek) jelenléte, nagy az immunogenitás és jelentős az immunszuppresszív jelleg.

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a TME metabolikus változásai kulcsszerepet játszanak a tumor fejlődésének alakításában, mivel befolyásolják a sztrómális és immunsejt frakciókat, a TME összetételét és aktivációját. Ezért a TNBC-ben a metabolikus és a TME jelátvitel között összetett kölcsönhatás áll fenn, ami rávilágít az új terápiás célpontok feltárásának és vizsgálatának lehetőségére. A TME és a tumorsejtek közötti kölcsönhatás jobb megértése, valamint a sejt-sejt kommunikáció jelátvitelének mögöttes molekuláris mechanizmusai további célpontokat tárhatnak fel a jobb terápiás stratégiákhoz a TNBC kezelésében. Jelen összefoglalóban a tumor metabolikus átprogramozásának mechanizmusait tárgyaljuk, összekapcsolva ezeket a változásokat a potenciálisan célozható molekuláris mechanizmusokkal, hogy új, a molekuláris tudományok által inspirált klinikai transzlációs meglátásokat hozzunk létre a TNBC gyógyítására – írta dr. Munkácsy Gyöngyi.

A rövid összefoglalókat a tudományos publikációk szerzői készítették.
Szerkesztette: Szabó Ádám
Fotó: a publikációkból származó képek