Number of vaccines administered at Semmelweis University - 07 May 2021
231370 Total vaccines
14136 Semmelweis Citizens vaccinated

[Sleep and Melatonin, the Conductor of Circadian Rhythms]  [article in Hungarian]

Háziorvosi Továbbképző Szemle 2017, 22: 19-22.

Összefoglaló

Az emberi alvás a biológiai, a fizikai (georitmusok által meghatározott) és a társadalmi idő keresztmetszetében helyezhető el. A három idő egyeztetése a jó alvás alapvető kulcsa. A biológiai és a fizikai idő szinkronizációjában fontos szerepet kap a tobozmirigyben termelődő melatonin, mely hormon termelését cirkadián és fénnyel kapcsolatos inputok egyaránt szabályozzák. Ugyanakkor a melatonin vissza is hat a cirkadián pacemakerre, mely utóbbi hatás eredője nagymértékben függ a melatoninbevitel vagy az endogén melatoninszekréció időzítésétől, fázisától. Általánosságban elmondható, hogy a habituális alvásperiódust megelőző (délutáni) melatoninbevitel cirkadián fázis előretolódást (a ritmus „siettetését”), míg az alvást követő adagolás annak késleltetését idézi elő. A habituális alvásperióduson belüli melatoninbevitel alváskonszolidáló hatású, ami elsősorban a melatonin-deficittel vagy diszregulációval járó állapotokban érvényesül. Utóbbi állapotok listájába a fiziológiás öregedés, illetve a cirkadián diszregulációból eredő alvászavarok, továbbá – a legújabb kutatások fényében – egyes neuropszichiátriai (sclerosis multiplex) és fejlődési rendellenességek (autizmus spektrumzavar, Williams szindróma, ADHD, Smith-Magenis szindróma, Angelman szindróma) sorolhatóak. A potenciális diagnosztikai eljárások sorában a plazma és a nyál melatoninszintjének bővülő alkalmazási területtel jellemezhető mérése mellett, az utóbbi években megjelentek a strukturális agyi képalkotó vizsgálatok is. Utóbbiak a tobozmirigy térfogatának becslés révén adnak képet a melatonin-szekréció és cirkadián reguláció általános állapotáról.

Kulcsszavak: melatonin, alvás, cirkadián ritmus, corpus pineale

Alvás, idő, időzítés

Az emberi alvás, más fajok alvásához hasonlóan az idő függvénye, illetve jelentős mértékben az időzítésben és a különböző ritmikus folyamatok szinkronizációjában rejlik a jó alvás kulcsa is. Az időnek számos felfogása és aspektusa közül az alvást elsősorban a biológiai, a fizikai (georitmusok által determinált) és a társadalmi idő(beosztás) határozzák meg.

 

Biológiai idő

Az élővilágban az idő egyes biokémiai és neurális folyamatok időtartama és ciklicitása által meghatározott illetve kódolt. Az időtartamokat kódoló biológiai órákat homokóra-mechanizmusoknak hívjuk, melyek közül kiemelkedő jelentőségű az alvás homeosztázisa, ami az ébren illetve alvással töltött idő közötti egyensúlyt szabályozza.

Az alvás szempontjából kiemelt jelentőségű másik homokóra-mechanizmus az életkor. Az életkor számos tekintetben az alvás egyik legfontosabb és legerélyesebb modulátora.

A ciklikus biológiai folyamatok által kódolt időhöz tartoznak a cirkadián ritmusok, melyeket egy központi idegrendszeri mechanizmus vezérel és szinkronizál. A cirkadián pacemaker székhelye a hypothalamus látóideg-kereszteződés fölötti magja, a nucleus suprachiasmaticus (1). Ezen kívül léteznek napnál rövidebb (ultradián) és hosszabb (infradián) ritmusok is, melyek témánk szempontjából jelentősnek mondhatóak. Előbbiekre példa az alvás ciklicitása (embernél 90 perc), melybe a NREM és a REM szakaszok alternálása illeszkedik. Az infradián ritmusok között embernél a reproduktív életkorban lévő nők menstruációs ciklusa a legismertebb, melynek szintén jelentős hatása lehet az alvás bizonyos elektrofiziológiai mutatóira.

Optimális esetben a fenti homokóra-mechanizmusok és ritmusok egymást kölcsönösen erősítve illetve kiegészítve, mintegy szinergisztikusan hatva, továbbá fáziskapcsoltan egymásba fonódva segítik elő az alvás és az ébrenlét váltakozását, a jó alvásminőséget.

 

„Fizikai idő” = georitmusok

A környezeti paramétereknek az emberi faj szempontjából jelentős és az alvással szorosan összefüggő, predikálható ciklikus változásai kivétel nélkül georitmusok, vagyis a Földnek a Nap körüli és a saját tengelye körüli forgásából erednek. Ezen georitmusok a legtöbb élőlény számára, ide értve az embert is a fotoperiódusok révén válnak megragadhatóvá, vagyis a fényérzékelés az, ami a georitmusok és a biológiai ritmusok közötti legszorosabb kapocs (1, 2).

 

Társadalmi idő

Szociális konvenció és konszenzus eredményeként is előállnak ritmusok, elsősorban a társadalmi tevékenységekben, melyek azonban jelentős befolyással és/vagy kényszerítő erővel bírnak a társadalom tagjai számára. A társadalmi idő jelenségkörébe tartoznak a munkaidő napi, heti illetve éves beosztásából eredő ciklicitások, melyeknek vannak lokális és kulturálisan determinált aspektusai is (pl. földművelő társadalmak időbeosztása, szieszta kultúra, stb). Könnyen belátható, hogy a társadalmi idő részben igazodik a biológiai időhöz (pl. nagyobbrészt napközbeni aktivitást vár el tagjaitól a társadalom) és a georitmusokhoz (nyári időszámítás), de a konszenzus útján létrehozott idő nem feltétlenül és nem mindig racionális és optimális.

 

A melatonin: ősi fotorecepció és cirkadián szabályozottság

Hüllők és kétéltűek fejtetőjén a két szem között, egy harmadik, úgynevezett parietális fotoszenzitív szerv („szem”) is található, mely az epithalamus része, és azon belül is az epifízishez vagy tobozmirigyhez (corpus pineale) kapcsolódik. Embernél és más emlősöknél a tobozmirigy az agy mélyén helyezkedik el, közvetlen fényérzékelő szerepe jócskán háttérbe szorult (de a koponyán átszűrődő kis mennyiségű fény egyes feltételezések szerint még hatással lehet a működésére), közvetve viszont továbbra is meghatározó szerepe van a fényhez való viselkedéses és neurohumorális adaptációban. Ez utóbbi közvetett fényérzékelő útvonal a retinából ered. A kapcsolatrendszer anatómiai-fiziológiai eszközökkel alaposan igazolt és körüljárt állomásai és összeköttetései az alábbiak: retina → retino-hypothalamicus pálya → nucleus suprachiasmaticus → ganglion cervicale superior → corpus pineale. E legutóbbi állomás kimenete humorális természetű: az 1958-ban Lerner által fölfedezett melatonin (3). A szekréció nyomán a liquorban és a keringésben (plazmában) is kimutatható melatonin: előbbiben nagyságrendekkel nagyobb koncentrációban, de a plazma melatoninszinttel szoros pozitív korrelációban (magas plazma melatoninszint magas liquor melatoninszintet predikál).

A centrális cirkadián pacemaker, a nucleus suprachiasmaticus a retina irányából eredő fotikus input hiányában is cirkadián mintázat szerinti melatoninszekréciót indukál a tobozmirigyben, aminek sajátosságai az éjszakai szekréció (biológiai éjszaka) és a nappali depléció (biológiai nappal). Fény hiányában tehát az esti órákban spontán elkezd termelődni a melatonin (1-3).

A retinát érő fény a spontán melatoninszekréció gyors és erélyes gátlását képes előidézni, tehát maszkírozza a cirkadián ritmust. Vizsgálatok szerint a szignifikáns csökkenés 400 lux körüli fényintenzitásnál kezdődik, továbbá a 450 nm-es hullámhosszú, kék komponens az, amelyik a hatásért döntően felelős (4).

A melatonin a nucleus suprachiasmaticus neuronjain elhelyezkedő speciális receptorok révén erélyesen modulálja centrális cirkadián pacemaker működését. A spontán szekréció beindulása egyben annak a jele is, hogy a biológiai és a napszaki éjszaka fedésben vannak, hiszen a szekréciót külső fény nem gátolja (1-2).

 

A biológiai éjszaka szőnyeg-modellje

A feni összefüggéseket egy intuitív és didaktikai célú modellben jeleníthetjük meg, az alábbiak szerint. A biológiai éjszakát (spontán melatoninszekréció időszakát) egy a padlóra helyezett szőnyegen megjelenő kitüremkedésként képzeljük el, melyet kétféle hatás érhet: a külső fény a szőnyegre nehezedő nyomás, ami képes előretolni a kitüremkedést (esti megvilágítás) vagy visszafelé tolni azt (reggeli megvilágítás). A biológiai éjszaka fáziseltolódását ugyanakkor melatonin útján is kiválthatjuk: ha a melatonin egy a szőnyeg alatt lévő tárgy (vagy élőlény, pl. egy egér), akkor annak elhelyezkedése vagy áthelyezése elmozdítja a szőnyeg kitüremkedésének helyét. Délutáni melatonin-adagolás előrehozza a biológiai éjszakát (cirkadián fázis előrehozása), reggeli/délelőtti melatonin-adagolás pedig fázis-késleltetést von maga után. A két hatás kombinálásával (fény és orálisan adagolt melatonin megfelelő protokoll szerinti alkalmazása útján) még gyorsabb és hatékonyabb cirkadián fázisváltásokat érhetünk el, előzetesen fölkészülve a jet-lag tüneteinek csillapítására. A kék komponensű fény célzott alkalmazásának köszönhetően a korábbinál sokkal kisebb fényintenzitások és akár ambulánsan hordható speciális fénykibocsájtó szemüvegek révén is sikeres kronoterápia megtervezésére nyílik lehetőség (1).

Az alvásminőséget negatívan érintő civilizációs ártalmak sorában a korlátlan világítás és a döntően beltéri munka elterjedése mellett a mobil-alkalmazások és táblagépek térnyerése is megemlítendő, mely utóbbiak dominánsan kék komponensű fényt bocsájtanak ki, és mint ilyenek sokkal erélyesebben csökkenthetik a melatonin termelődését, mint a hagyományos, vegyes fénykomponensű források. Mindez persze az esti órákba nyúló használat esetén jelent problémát. A korlátlan világítás egyébként kétélű dolog és a beltéri megvilágításban töltött hosszú időtartamokkal együtt, tulajdonképpen egyfajta viszonylagos fényhiány és fénytöbblet együttállását hozza magával. A beltéri világítás intenzitása – főleg a cirkadián ritmus szempontjából jelentős kék komponensé – túlságosan alacsony a kültérihez képest, mely a biológiai nappal exogén támpontja, a cirkadián ritmus fő időtagoló tényezője (zeitgebere). Így a beltéri munka egyben egy napközbeni fényhiányt is jelent. A munka mellett természetesen számos helyzetben érvényesülhet ez az önként vállalt vagy a társadalom által ránk kényszerített szedentarizmussal kapcsolatos negatív hatás: a példákat az intézményes gyerekneveléstől az idősek otthonáig hosszan sorolhatnánk.

 

Alvás-inicializáció és konszolidáció

A spontán melatoninszekréció időszakában alkalmazott melatonin – elsősorban a melatonin-deficittel vagy diszregulációval jellemezhető zavarok vagy állapotok esetében képes az alvást konszolidálni illetve cirkadián reszinkronizációt előidézni. Az exogén melatonin-bevitel egyes megfigyelések szerint fokozhatja a REM-alvásban töltött idő mennyiségét is (1, 2).

A melatoninnak az alvásra gyakorolt hatás az alvást anticipáló agyi üzemmód, reagálási mód előhangolásával veszi kezdetét. Kimutatták, hogy orális melatonin-adagolást követően a kísérleti alanyok fMRI-al mért regionális agyi vérátáramlása gyakrabban utal inger-indukált csökkenésre (negatív fMRI BOLD válasz). Utóbbi vizuális és auditoros ingerek esetében egyaránt érvényesnek látszik (5). Ismert az is, hogy az inger-indukált regionális agyi vérátáramlás-csökkenés a NREM alvás sajátja: alvó embereket érő, ébredési küszöb alatti intenzitású auditoros és vizuális ingerek negatív fMRI BOLD választ mobilizálnak (6, 7). Napközbeni (biológiai nappal) orális melatonin-adagolást követően az alváslátencia szignifikáns csökkenését már 0,5 mg-os dózis alkalmazása esetén megfigyelték.

Azokban a kísérleti elrendezésekben, melyekben az alanyokat fokozatosan deszinkronizálják saját cirkadián ritmusuktól (pl. mesterséges körülmények között előidézett 26 órás napok szerinti laboratóriumi életvitel kialakítása révén) a spontán melatoninszekréció periódusa az ébren töltött idő csökkenésével jár együtt. Vagyis az alanyok akkor hajlamosak elaludni, amikor tobozmirigyükben melatonin termelődik, függetlenül attól, hogy a szociális konvenciók vagy a külső elvárás milyen napszakot diktálnak számára. Ugyanezekben a periódusokban figyelhető meg a magtemperatúra napi minimuma is, ami nagyrészt a melatonin által kiváltott hypothermia tükröződése.

Fontos megjegyezni, hogy az életvitel és a fotoperiódusok hossza tartósan is befolyásolhatja a melatonin-termelést. Amennyiben kísérleti alanyokat nyári napoknak megfelelően rövid (8 órás) és téli napokra jellemző hosszú (14 órás) éjszakák szerinti csoportokba sorolva rövid illetve hosszú alvásidőre „szoktatják rá” (ez gyakorlatilag 1 illetve 4 hetes periódusokat jelent), a melatonin-termelési periódusuk és álmossági mintázatuk fölveszi életritmusukat és az előzetes feltételeknek megfelelően rövidebb vagy hosszabb lesz. Ez akkor is fennáll, ha a mérést az átszoktatást követő napon, már konstans fényviszonyok mellett, folyamatos sötétségben (<1 lux) és folyamatos ébrenlét állapotában végzik. Tekintve, hogy a világos/sötét periódusok hosszát gyakran magunk választjuk meg, ez a megfigyelés az életvitelnek az alvásszabályozásban és a melatonin-produkcióban játszott fontos szerepét szemlélteti.

Nemcsak a melatonin termelődése, de az exogén melatonin hatása is összefügg olyan tényezőkkel, melyek impliciten az életvitelbeli kérdésekhez vezetnek el. Így például a napközbeni orális melatonin-adagolás hatására fellépő szubjektív (skálákkal mért) és objektív (theta-frekvenciájú EEG tevékenység) álmosság-fokozódás előfeltétele a vízszintes testhelyzet fölvétele: talpon maradva az álmosító hatás nem jelenik meg.

 

Melatonin és életkor

A melatonin-produkció a biológiai idő függvénye, több szempontból is: nem csak a cirkadián ritmus szerinti szekréció mutatja ezt, hanem a termelődés életkorral kapcsolatos változásai is. A születést követő kezdeti emelkedés erőteljes és a pubertáskor kezdetéig tart. Pubertáskorban a melatonin-termelés erélyes csökkenése figyelhető meg, ami a nemi érés és a másodlagos nemi jegyek kifejlődése szempontjából permisszív jelenség. A csökkenés azonban – ha csökkent ütemben is – a felnőttkorban és az egész életen át folytatódik, igaz nagy egyéni eltérésekkel. A felnőttkori/időskori csökkenés valószínűleg összefügg a tobozmirigyben lerakodó kalcium-szemcsék növekvő számával, illetve a pinealis szövet térfogatának csökkenésével. A tobozmirigy térfogatának szignifikáns csökkenését egyébként inszomniában és szkizofréniában is leírták. Megemlítendő továbbá, hogy az alvásszabályozásban betöltött szerepe mellett a melatonin jelentős immunstimuláns és antioxidáns hatásokkal is rendelkezik. Ezeknek a hatásoknak tudják be, hogy egyes megfigyelések szerint a melatonin-adagolás megnöveli a kísérleti állatok/egerek túlélési idejét (8). A cirkadián rendszer és a kogníció kapcsolatát jelzi az a megfigyelés mely szerint a nyál melatoninszintje csökkent mentális képességű idősek körében alacsonyabb a mentálisan fitt idősekben mérthez képest (9).

 

Egyéb vonatkozások: melatonin, neuropszichiátriai zavarok és fejlődési rendellenességek

Sclerosis multiplex diagnózisa és kezelése mellett kialakuló alvászavarok kezelésében, továbbá egyes neurodegeneratív eredetű alvászavarokban (elsősorban REM magatartászavar) több vizsgálat hatékonynak találta a melatonin-adagolást.

Melatonin-deficitet vagy diszregulációt ezen kívül számos fejlődési rendellenességben leírtak; többek között ide tartozik az autizmus, a Williams szindróma, a Smith-Magenis szindróma, az ADHD és az Angelman szindróma. Növekszik azoknak a megerősítő evidenciáknak a száma is, melyek a fejlődési rendellenességekkel társuló alvászavarok kezelésében a melatonin-bevitel klinikai jelentőségét támogatják (10).

 

Összegzés

A biológiai, a fizikai és a társadalmi idő szinkronizációjának fontos szereplője a tobozmirigyben cirkadián mintázat szerint termelődő, fotoszenzitív endokrin ágens, a melatonin. A melatonin kedvező hatásai, jó tolerálhatósága és erélyes kronobiotikus jellemzői kiválóan alkalmazhatók a primer és a szekunder alvászavarok kezelésében, a cirkadián reszinkronizációban. Számos potenciális alkalmazási területe csak a legutóbbi években került az érdeklődés fókuszába (neurodegeneratív megbetegedések, fejlődési rendellenességek), ezért utóbbiak tisztázásához még további empirikus tapasztalatok szükségeltetnek.

 

Hivatkozások

  1. Bódizs R. A melatonin, az alvás és a cirkadián ritmusok: elméleti megfontolások és kronofarmakológiai alkalmazásaik. Lege Artis Medicinae 2009; 19: 369-74.
  2. Bódizs R. A melatonin és az alvás: a napszakos ritmusok rendezésétől a pihentető álmokig. Gyógyszerész Továbbképzés 2016; 10: A8-11.
  3. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186–95.
  4. Santhi N, Thorne HC, van der Veen DR, et al. The spectral composition of evening light and individual differences in the suppression of melatonin and delay of sleep in humans. J Pineal Res 2012; 53: 47-59.
  5. Gorfine T, Assaf Y, Goshen-Gottstein Y, et al. Sleep-anticipating effects of melatonin in the human brain. Neuroimage 2006; 31: 410-8.
  6. Born AP, Law I, Lund TE et al. Cortical deactivation induced by visual stimulation in human slow-wave sleep. Neuroimage 2002; 17: 1325-35.
  7. Czisch M, Wehrle R, Kaufmann C, et al. Functional MRI during sleep: BOLD signal decreases and their electrophysiological correlates. Eur J Neurosci 2004; 20: 566-74.
  8. Pierpaoli W, Regelson W. Pineal control of aging: effects of melatonin and pineal grafting on aging mice. Proc Natl Acd Sci U S A 1994; 91: 787-91.
  9. Waller KL, Mortensen EL, Avlund K, et al. Melatonin and cortisol profiles in late midlife and their association with age-related changes in cognition. Nature and Science of Sleep 2016; 8: 47-53.
  10. Schwichtenberg AJ, Malow BA. Melatonin Treatment in Children with Developmental Disabilities. Sleep Med Clin 2015; 10: 181-7.