Lázár AS, Bódizs R : Az alvás szerkezete és mintázatai autizmus spektrumzavarban. Psychiatr. Hung. 23(2): 109-128. 2008

Semmelweis Egyetem Budapest. Magatartástudományi Intézet

Összefoglalás

Az emberi alvás, mint a filogenetikai és ontogenetikai agyfejlődés, valamint a sajátos környezeti tényezők találkozási pontján megvalósuló ősi magatartásforma, az összetett információ-feldolgozási feltételekhez való alkalmazkodás sikerességének feltételeként, illetve következményeként ölt testet. Ebből kifolyólag a modern alváskutatás számára a pszichikai és biológiai integritás érzékeny mutatójaként kerül a vizsgálódások gyújtópontjába. Az autizmus spektrumzavar (ASZ) az élet számos területén megnyilvánuló viselkedés módosult formáival jellemezhető, ami az alvás szerkezetében és mintázataiban is tetten érhető. Napjainkra ismert ténnyé vált, hogy az ASZ különböző súlyosságú, olykor extrém alvászavarral társul, melynek gyakorisága eltér az életkorban és mentális képességekben megfeleltetett, tipikusan fejlődő gyerekeknél tapasztalttól, illetve számos átfedést mutat egyéb neuropszichiátriai zavarral élő csoportok alvászavarával. Jelen tanulmány az alváskutatás módszertani fejlődésének legismertebb mérföldkövei mentén haladva áttekintést nyújt az ASZ-ban jelentkező alvás-rendellenességek természetéről, ezeknek a nappali magatartással, a teljesítménnyel, valamint a pszichológiai és fiziológiai sajátosságokkal való összefüggéseiről, illetve a háttérben meghúzódó kóroki tényezők és lehetséges kezelési eljárásaikkal kapcsolatos ismeretekről.

Kulcsszavak: autizmus spektrumzavar; Asperger-szindróma; alvászavarok; aktigráfia; poliszomnográfia; REM; NREM; alvási orsók; melatonin

Summary

Human sleep, as an ancient demeanour emerging at the meeting-point of psychogenetic and ontogenetic brain development as well as of specific environmental factors, frames the basis of adaptation to complex information processing conditions. Therefore sleep befalls in the focus of modern sleep research as the sensitive indicator of psychological and biological integrity. Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by peculiarly altered behaviours occurring in various life situations, which can be traced in the structure and patterns of sleep as well. There is convincing evidence suggesting that ASD are associated with various sleep disorders at times of extreme severity. The frequency of these sleep disorders is different from those seen in typically developing children of the same age and mental abilities, but often overlapping with other neuropsychiatric disorders. The present article while reviewin core methodological milestones of sleep research provides an extensive overview of the nature of sleep disorders emerging in ASD as weil as of the composite relationships between psychological and physiological features. Emerging knowledge regarding the etiological background and treatment options will be also addressed.

Key words: autism spectrum disorders; Asperger syndrome; sleep disorders; actigraphy; polisomnography; REM; NREM; sleep spindies; melatonin

Bevezető

Az alvászavarok gyakoriak gyermekkorban, különösen a fiatalabb életkorú, valamint a különböző fejlődési rendellenességeket mutató csoportokban (1). Amellett, hogy az alvási nehézségek jelentős stresszforrást képviselnek mind a szülők, mind gyerekeik életében, a ténylegesen érintett gyerekek nappali magatartására is jelentős hatást gyakorolnak (2): legtöbb esetben napközbeni álmosságot és tanulási problémákat eredményeznek (3, 4).

Napjainkra már számos tanulmány rávilágít arra a tényre, hogy az autizmus spektrumzavar (ASZ) különböző súlyosságú, olykor extrém alvászavarral társul, melynek gyakorisága eltér az életkorban és mentális képességekben megfeleltetett, tipikusan fejlődő gyerekeknél tapasztalttól (5). A prevalencia 44%-tól 83%-ig terjed (6), azaz a szóban forgó gyerekek legalább 2/3- a mutat valamilyen következetesen jelentkező alvási nehézséget (5). A következetesen jelentkező alváspanaszok többnyire az alvás-ébrenléti ciklus szabálytalanságára, az elalvási nehézségre, a gyakori és hosszas éjszakai megébredésre, valamint a csökkent alvási időre és a kora reggeli felébredésre vonatkoznak (7). Az etiológia, valamint az egyes specifikus alvászavarok prevalenciája ma még viszonylag feltáratlan területek csakúgy, mint az alvászavar kezelésének hatása az autisztikus szimptomatológiára.

Az ASZ-ral élő személyek alvási sajátosságainak feltárására irányuló vizsgálatok az alváskutatás hagyományait követve módszertanilag meglehetősen változatos képet mutatnak. A vizsgálatok között megtalálhatóak a szubjektívebb tényezők hatásainak kiszolgáltatottabb, de egyben a nagyobb elemszámnak kedvező szülői vagy önkitöltős kérdőíves módszerek; illetve a már pontosabb információkat szolgáltató alvási naplós, valamint az alvás-ébrenléti fázisokat feltérképező aktigráfiás eljárások is, amelyek azonban csupán kiegészítő adatokkal szolgálhatnak az alvás makro- és mikrostruktúrájának nagy felbontású és egzakt elemzésére lehetősé­get nyújtó korszerű poliszomnográfiás technológia számára.

Jelen tanulmány az alváskutatás e módszertani mérföldkövei mentén haladva áttekintést nyújt az ASZ-ban jelentkező alvás-rendellenességek természetéről, ezeknek a nappali magatartással, a teljesítménnyel, valamint a pszichológiai és fiziológiai sajátosságokkal való összefüggéseiről, illetve a háttérben meghúzódó kóroki tényezők és a lehetséges kezelési eljárásokkal kapcsolatos ismeretekről.

Szubjektív kérdőíves vizsgálatok

Ma már a pszichiátriai szakirodalom az ASZ- ral élő személyek alvását vizsgáló szülői, illetve felnőttek esetén az önkitöltős, kérdőíves kutatások hosszú sorát ismeri, melyek többnyire a vizsgálati alanyok számában, életkorában, illetve az autisztikus tünetek sajátosságaiban térnek el egymástól.

Williams és mtsai 210 autizmussal élő 2-16 év közötti gyerek alvási sajátosságait mérték fel szülők által kitöltött kérdőívek segítségével (8). A leggyakoribb alvásproblémák között az elalvási nehézség, a nyugtalan alvás, a saját ágyban való elalvás képtelensége, valamint a gyakori ébredések szerepeltek. Az elalvási nehézség a gyerekek több mint 50%-ánál jelentkezett, ami megegyezik az e tünetre vonatkozó korábbi 43-83%-os prevalencia adatokkal (6). Egy második lépésben elkülönítették az értelmileg elmaradott autista gyerekeket a nem elmaradott gyerekektől, majd ily módon összehasonlítva a csoportokat nem találtak szignifikáns különbséget, leszámítva az éjszakai ébredések gyakoriságát, ami az értelmileg akadályozott csoportban volt gyakoribb. Következésképpen elmondható, hogy az alvás töredezettségén túl többnyire az autizmus, és nem az értelmi szint volt az a tényező, ami leginkább megjósoita a gyerekeknél az alvás-rendellenességek jelenlétét. Ezt az értelmezést egyrészt alátámasztják azok a vizsgálatok, amelyekben kimutatták, hogy az alvászavarok valamennyi intelligencia övezetbe tartozó autista gyereknél hasonló jelleggel voltak jelen (9), másrészt pedig ellentmondanak neki azok az adatok, melyek szerint a zavart alvás tünetei hangsúlyosabban jelentkeztek a súlyosabb értelmi fogyatékossággal rendelkező más fejlődési rendellenességekben (6).

Egy másik, nagy esetszámmal készített szülői kérdőíves vizsgálatban 167 ASZ-ral élő gyerek (2,4-18,2 év között) alvásminőségét térképezték fel (10). Az alvási rendellenességek összesített előfordulási gyakorisága 86,2%-os volt, az egyes alvással kapcsolatos problémák pedig eltérő prevalenciával jelentkeztek (lefekvéssel szembeni ellenállás 53,9%, inszomnia 56,3%, paraszomniák 53,3%, alvási légzészavarok 24,6%, reggeli ébredési problémák 44,9%, nappali aluszékonyság 31,1%); illetve számos tényezővel (életkor, komorbid hiperaktivítás, asztma, epilepszia, allergia, gasztrointesztinális tünetek, az ingerekre való hiperszenzibilitás, együttalvás, gyógyszerezés, és családi alvászavar előtörténet) mutattak összefüggést. Az alvási időt illetően a spektrumon belüli alcsoportok között nem találtak különbséget, ám a normál hasonló korú gyermekeknél tapasztalthoz képest ez egy órával kevesebb volt (ll). Ezen eredmények más korábbi kutatási adatokkal összhangban (12) azt sugallják, hogy az ASZ-ban jelentkező alvásrendellenességek nem képeznek egy egységes klinikai problémát, hanem inkább több, egymásra ható alvási probléma együttes fennállásáról van szó.

További kérdőívvel (l3, 14), illetve alvási naplóval végzett tanulmányok (l3) magas inszomnia gyakoriságról számolnak be Asperger- szindrómás felnőtteknél.

Kérdőívvel mért alvásminőség és magatartásproblémák

Az alvászavarok, illetve az autisztikus sajátosságok összefüggésének feltárására több próbálkozás is fellelhető a szakirodalomban. Egy korábbi kérdőíves kutatás során (15), amely a leírás alapján feltételezhetően Asperger-szindrómás vagy magasan funkcionáló autizmussal élő személyek alvásmintázatának a vizsgálatára irányult, összehasonlították a két diagnosztikus csoport alvásmutatóit. Azt találták, hogy a magasan funkcionáló autista gyerekcsoport kevesebb alvászavarral küszködött, mint az alacsonyabban funkcionáló csoport.

Egyik későbbi vizsgálatban (16) egy 55 főből álló, 5-12 éves korig terjedő ASZ-ral diagnosztizált gyermekcsoport esetében az éjszakánként kevesebb átaludt óra összefüggést mutatott a GARS-kérdőív (Gilliam Autism Rating Scale, Gilliam, 1995) alapján mért szociális készségek zavarával, valamint az autisztikus tünetek összpontszámmal. Továbbá, míg az éjszakai kiabálás/sikoltozás önmagában a sztereotip magatartással mutatott pozitív irányú kapcsolatot, addig a hálószobai környezeti ingerekkel szembeni érzékenységgel együttesen a kommunikációs nehézségekre vonatkozóan bírt prediktív erővel.

Egy másik, hasonló életkori spektrumot felölelő vizsgálatban (17) az alvási légzészavarok (apnoe) mutatták a legszorosabb összefüggést a sztereotip viselkedéssel, a szociális nehézségekkel, valamint az összesített autizmus pontszámmal. Az előbbi vizsgálattal szemben, ahol leginkább az összalvási idő jósolta meg a nappali magatartás minőségét (16), a jelen vizsgálatban az alvási paraszomniák mutatták a legszorosabb összefüggést a fejlődési rendellenesség globális faktoraival. Az autizmus spektrumzavarban vizsgált paraszomniákra vonatkozó adatok nem egységesek. Míg egyes vizsgálatok szerint a paraszomniák gyakorisága alacsony ASZ-ban, nem mutatva semmilyen különbséget az egészségesekkel való összehasonlításban (9, 18), addig más vizsgálatok bizonyos paraszomniákra vonatkozóan (éjszakai sikoltozás, REM magatartás zavar, szomnambulizmus, rémálmok) jóval magasabb prevalenciát rögzítettek (12,17,19,20).

Shreck (16) és Hoffman (17) fent említett kutatási eredményei alapján elmondható, hogy az ASZ-ral élő gyerekek alvásának mennyisége, az alvás alatt jelentkező légzési zavarok, valamint a paraszomniák összefüggésben állnak az autisztikus tünetek súlyosságával. Természeten az okozati összefüggés iránya nem ismert. Mindkét fent említett vizsgálatban az alvásdeprivált gyerekek autisztikus szimptomatológiája jelentősen fokozódott napközben a fáradtság hatására. A zavart alvásból fakadó napközi aluszékonyság normál gyerekek körében is gyakran nyilvánul meg hiperaktivitásban, figyelmetlenségben, vagy akár agresszióban (21). Egyes vizsgálatok szerint különösen az alvási légzészavarok (horkolás, obstruktív apnoe) társulnak hasonló viselkedésproblémákkal (22, 23). Malow és mtsai (24) egy 5 éves autista kislányesetéről számolnak be, akinek az obstruktív apnoe sebészi kezelését (adenotonzillektomia) követően javultak a poliszomnográfiásan mért alvásmutatói (apnoe, az alvási latencia, valamint az alvási hatékonyság). Ezt a nappali viselkedés és a teljesítmény párhuzamos normalizációja követte: megnövekedett az éberség, javult az emocionális reaktivitás, a szociális kommunikáció és a taktilis érzékenység, csökkent a repetitív viselkedések gyakorisága. Hasonló sebészi eljárást követő magatartásbeli javulásra más kutatásban is akad példa (25). A fenti adatok tükrében elképzelhető, hogy ASZ-ban jelentkező sajátos viselkedéses tünetek ok-okozati kapcsolatban állnak az alvási rendellenességekkel, illetve ez utóbbi enyhítését célzó kezelési próbálkozások – hozzájárulva a kielégítőbb és elégségesebb éjszakai pihenéshez – a nappali magatartásproblémák csökkenését eredményezhetik. Ezt támasztja alá az exogén melatonin adagolás hatására javuló alvásminőséggel arányosan csökkenő nappali magatartásproblémák aránya ASZ-ral élő személyeknél (26,27).

Összefoglalásképpen elmondható, hogy a kédőíves vizsgálatok többsége az alvással kapcsolatos rendellenességek sokkal nagyobb gyakoriságát írják le ASZ-ral élő gyerekekben és felnőt­tekben, melyek függetlensége az intelligencia szinttől és az autisztikus tünetek súlyosságától eltérést mutat a vizsgálatok között. E vizsgálatok szerint az alvás alatti légzészavarok, a kevesebb átaludt éjszakai óra, illetve a paraszomniák és az alvás alatti légzészavarok mutatják a legszorosabb összefüggést az autisztikus tünetek súlyosságával.

Aktigráfiás vizsgálatok

A testmozgásra érzékeny aktigráfiás technológia praktikus és diszkrét módszert képvisel a cirkadián ritmus működésének vizsgálatában, valamint az éjszakai megébredésekkel társuló motoros jelenségek rögzítése révén az alvásminő­ségére irányuló következtetések alapjait is képezi. Jóllehet az így szerzett információ pontossága messzemenően elmarad az alvás részletes és sokoldalú elemzését lehetővé tevő poliszomnográfiás eljárásétól, mégis jelentős előrelépést képvisel a szubjektív dimenziót, illetve az ahhoz társuló megbízhatatlanságot magába foglaló kérdőíves módszerekkel szemben. Az aktigráfia lehetőséget nyújt számos klinikai és kutatási kérdés párhuzamos felvetésére azáltal, hogy az objektivitást optimálisan próbálja ötvözni a vizsgálati személyek és családjaik sajátos igényeivel, ugyanis ez az eljárás otthoni körülmények között könnyen megvalósítható és szinte semmilyen fizikai korlátozást nem igényel.

Aktigráfiás vs. kérdőíves vizsgálatok

Számos kutatásban visszatérő jelenség, hogy a szubjektív szülői kérdőívvel, illetve az objektívebb aktigráfiával megbecsült alvásminőség között jelentős különbség mutatkozik az ASZ- ral élő gyerekek csoport jaiban.

Hering és munkatársainak (28) neve fémjelzi az első olyan tanulmányt, amelyben ASZ- ral élő gyerekek (6-10 év) alvásának kérdőíves, illetve aktigráfiás eljárással történő összehasonlító vizsgálatának eredményeit teszik közzé. Jóllehet a szülői kérdőíves beszámoló alapján számos éjszakai felriadás, illetve kora reggeli ébredés jellemezte gyerekeik alvását, aktigráfiásan csak ez utóbbi panasz mutatott szignifikáns eltérést az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva, ami viszont megerősít korábbi kérdőíves adatokat (29). Jelen esetben a szülők sokkal zavartabb alvásra panaszkodtak, mint amennyi aktigráfiásan tetten érhető volt, amit a szerzők a szülők autizmussal élő gyerekeik sajátos nevelési igényei következtében kialakult fokozott érzékenységével magyaráznak.

Amint már az előző fejezetben említettük, több korábbi kérdőívvel (13, 14), illetve alvási naplóval végzett (14) vizsgálat gyakori inszomniáról számol be Asperger-szindrómás felnőt­teknél. Figyelembe véve, hogy az inszomnia élménye egyrészt társulhat az alvási struktúra objektív módosulásával, másrészt betudható különböző pszichológiai tényezőknek köszönhető módosult alvás észlelésnek (31), ugyanez a kutatócsoport egy későbbi vizsgálatában (31) a szubjektív és objekív alvásjellemzők összevetését tűzte ki célul ugyanebben a célcsoportban. Gyakori szubjektív inszomniára panaszkodó 19, Asperger-szindrómás és 10, egészséges felnőtt személy aktigráfiás vizsgálata során az alvásprofilban nem jelentkezett semmilyen különbség a csoportok között, ami arra utal, hogy az életkorral fokozottan mutatkozó pervazív jellegű szorongás tehető felelőssé az alvásminő­ség szubjektíven értékelt romlásáért ezeknél a személyeknél.

Egy másik, nagy elemszámú vizsgálatban (32) ASZ-ral élő gyerekek (5-16 év) szülők által jelentett leggyakoribb alvásproblémája az álmatlanság volt (64%-ban), melynek hátterében első­ sorban az alvással kapcsolatos magatartásbeli nehézségek álltak, ám alvás-ébrenléti ritmuszavar, illetve szorongással kapcsolatos problémák ugyancsak fellelhetőek voltak. Aktigráfiás eljárással nem mutatkozott különbség az alvásproblémákkal jellemzett, illetve azoktól mentes ASZ-ral élő gyerek alvásprofiljában, jóllehet valamennyi vizsgálati alany alvásminősége elmaradt az egészségeseknél tapasztalttól.

Egy idősebb, (15-25 év közötti) autizmussal, illetve Asperger-szindrómával élő csoporton kérdőívvel, alvási naplóval, illetve aktigráfiás módszerrel végzett vizsgálatban (33) azt találták, hogy míg a szülők és nevelők kérdőíves felmérése csupán mérsékelt alvászavar jelenlétére utalt e személyek életében, addig aktigráfiásan súlyosabb tünetek mutatkoztak. Ez utóbbi eljárás segítségével 85%-nál alacsonyabb alvási hatékonyságot, továbbá viszonylag megnyúlt alvási látenciát (30 percnél hosszabb) mutattak ki. Más, korábbi tanulmányok által jelentett korai ébredés nem volt megfigyelhető (28). Következésképp megállapítható, hogy jóllehet serdülő-, illetve fiatal felnőttkorban csökken a szubjektív alváspanaszok gyakorisága az ASZ- ral élő személyek esetében, ez inkább egy adaptációs folyamatnak, mint a tényleges alvászavarok gyakoriságbeli csökkenésének tudható be.

Egy nemrég jegyzett hasonló, többszörös eljárást alkalmazó kutatásban (34) 32 iskoláskorú (8 és 12 év közötti) Asperger-szindrómával és magasan funkcionáló autizmussal élő, valamint ugyanannyi nemben és korban, megfeleltetett tipikusan fejlődő gyerek alvását vizsgálták meg. A kísérleti csoportba tartozó gyerekek szülei jóval gyakrabban számoltak be gyerekeiket érintő alvási, különösképpen pedig elalvási nehézségekről, mint a kontrollcsoport esetében. Mindezt alátámasztotta az a tény, hogy alvási naplóval és aktigráfiásan átlagosan egy fél órával hosszabb alvási latencia volt megfigyelhető a kísérleti csoportban. Ez megerősít korábbi vizsgálati adatokat (9, 26, 29, 33), viszont rávilágít arra a tényre, hogy az elalvási nehézségek többnyire hétköznap, az iskolai napokon jelentkeztek. A számos vizsgált alvásmutató közül (alvás időtartama, az 5 percet meghaladó éjszakai megébredések száma, az aktigráfiás megébredések teljes időtartama) az egyedüli megbízható eltérést a csoportok között a megnyúlt alvási latencia képezte. Érdekes módon az ASZ csoportba tartozó gyerekek korábban kerültek ágyba, mint a kontrollcsoport tagjai. A szerzők (34) úgy vélik, hogy többnyire ezzel a tényezővel függhet össze az autisztikus gyerekek megnyúlt alvási látenciája. Ennek oka lehet az alváshoz szükséges álmosság hiánya lefekvéskor, vagy pedig a fáradtság ellenére fennálló problematikus nappali magatartással, a szociális kapcsolatok nehézségeivel, illetve a félelmekkel összefüggő fiziológiai arousal és fokozottabb szorongás (6, 9, 29). Arra a kérdésre, hogy a szülők miért fektetik le esténként korábban az ASZ csoportba tartozó gyerekeiket, az elképzelhető válasz az, hogy az autisztikus gyerekek speciális igényeikből és viselkedési sajátosságaikból adódóan nagyobb terhet rónak a szülőkre (35), akik így próbálnak némi pihenőt nyerni az esti órákban (34).

Ugyanezen a mintán végzett további vizsgálatban (36), amely elsősorban a gyermekkori inszomniára összepontosított, a 32 vizsgált kísérleti alanyból ID-ben a szülők által jelentett tünetek eleget tettek a kérdéses diagnózis kritériumainak, amit alátámasztottak az aktigráfiás eredmények is. Az inszomniás ASZ-ral élő gyerekek esetében jelentősen több volt a szülők, illetve a tanárok által jellemzett autisztikus, emocionális és hiperaktív tünetek gyakorisága, mint az inszomniával nem jellemzett társaik esetében. A szülői beszámolók alapján tehát elmondható, hogy ASZ-ral élő gyerekek esetében az inszomnia gyakori és jelentős distresszt okozó tünet, amely gyakran társul viselkedés-problémákkal is. A fent bemutatott többszörös eljárást használó kutatások többsége a szülők túl- vagy alulértékelésére utal az alvással kapcsolatos problémákat illetően, míg az Asperger-szindrómás felnőtteknél inkább a túlértékelés jelentkezik saját alvásuk minőségének szubjektív értékelésekor. Felmerül a kérdés, hogy mi állhat e torzítások hátterében?

Korábbi vizsgálatok kimutatják, hogy az alvászavarok fokozott napközbeni magatartásproblémákkal társulnak (37-40) feltételezhető­en egy oda-vissza ható körkörös ok-okozati láncolat révén. Az alvászavarok bizonyos formái önmagukban is egyfajta viselkedési nehézségnek tekinthetők, ám függetlenül a háttérben található oki tényezők természetétől – ami lehet organikus vagy pszichológiai -, bizonyított tény, hogy az alvászavar szerepet játszik a nappali viselkedésproblémák fenntartásában, sőt a kialakulásában is (18). A szülők feltételezhetően nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a nappali magatartásproblémáknak, mint az alvászavaroknak, ami hozzájárulhat az általuk értékelt alvásproblémák lebecsüléséhez. Ugyanakkor épp a gyerekek nappali viselkedés-problémái által leterhelt szülők – amint már a fentiekben utaltunk rá – hajlamosak gyerekeik alvással kapcsolatos nehézségeinek túlbecsülésére, egyfajta kialakult túlérzékenység miatt. Másrészt a felnőtt ASZ-ral élő személyek is hajlamosak szubjektíven alulértékelni alvásminőségüket, ami feltételezhetően a serdülőkortól fokozott mértékben jelentkező szorongásos tünetekkel állhat összefüggésben (31).

Összefoglalásképp elmondható, hogy az aktigráfiás vizsgálatok sok esetben megcáfolják a szubjektív kérdőíves beszámolók eredményeit az ASZ-ral élő gyerekek és felnőttek alvásminő­ségét illetően, ami értelemszerűen indokolja az objektívebb vizsgálati eljárások szükségességét. Az aktigráfiásan kimutatható leggyakoribb alvásproblémákat a megnyúlt alvási latencia, illetve az éjszakai megébredések magas gyakorisága képviseli.

Poliszomnográfiás vizsgálatok

Jóllehet az aktigráfia fontos mérföldkövet képvisel az alvás egzakt mérési eljárásainak térhódításában, az alvás részletes kvantitatív vizsgálatát lehetővé tevő poliszomnográfiás vizsgálatok új fejezetet nyitottak az alváskutatás történetében. A hajas fejbőrről elvezetett agyi elektromos tevékenység részletes elemzése a szemmozgást, az izomtónust, a szívritmust, a légző­ és végtagmozgásokat, illetve egyéb fiziológiai változásokat nyomon követő poligráfiás mutatókból kinyert további információkkal együtt az alvás makro- és mikrostruktúrájának messzemenően részletes és pontos leírását teszik lehetővé. Ez a módszertani előrelépés, a normál és patológiás alvás gyermekkori vetületének feltárásában is óriási távlatokat nyitott.

A következőkben az ASZ-ra jellemző alvási makro- és mikrostruktúra sajátosságait célzó kutatásokat és azok eredményeit mutatjuk be, fokozott hangsúlyt helyezve a NREM alvásra, míg a REM alvás sajátosságait külön alfejezetben tárgyaljuk.

Alvási makrostruktúra

Egyik korai tanulmány (41), amely fiatal (12 és 24 év közötti) autista személyek poliszomnográfiás paramétereit vetette össze értelmi szint tekintetében megfeleltetett Down-kóros, illetve normál személyekével, a REM alvás szignifikáns csökkenését, az éjszakai megébredések magas gyakoriságát és az ebből következő alváshatékonyság csökkenését írja le mindkét érintett csoport esetében. Valamennyi alvási makrostrukturális eltérés a Down-kóros értelmi fogyatékos személyeknél jelentkezett a legsúlyosabb formában, ami az általános mentális hatékonyságért és az alvásért felelős neurofiziológiai mechanizmusok kapcsolatára enged következtetni. Ugyanakkor Down-kórnál gyakori az alvási apnoe jelensége is, amely jelentős mértékben hozzájárulhat mind az éjszakai ébredések gyakoriságához, mind a párhuzamos alvási hatékonyság csökkenéséhez.

Elia és mtsai (42) azt találták, hogy az ágyban, valamint az alvással töltött teljes idő, a REM-latencia, továbbá az l-es stádiumú NREM alvási százalékos aránya szignifikánsan alacsonyabb volt autista gyerekeknél, mint az értelmi fogyatékos kontrollcsoportban, szemben az izomrángásokkal, amelyek többnyire a 2-es NREM alvásban, illetve a REM-ben nagyobb gyakorisággal jelentkeztek autistáknál. Az észlelési és szem-kéz koordinációs feladatokban nyújtott teljesítmény összefüggést mutatott bizonyos alvásmutatókkal (ágyban töltött idő, alvási latencia, REM latencia és elalvás utáni ébrenlét), Negatív korreláció mutatkozott bizonyos alvásmutatók (alvási latencia, az alvásstádium-váltások száma, első REM latencia, elalvás utáni ébrenlétek száma) és a PEP-R (Psychoeducational Profile-Revised) vizsgáló eszközzel mért észlelési és szem-kéz koordinációs pontszámok között. Ezzel szemben az alvással töltött idő pozitív korrelációt mutatott a fent említett pszichomotoros készségekkel. A CARS (Childhood Autism Rating Scale) vizuális válasz pontszám negatívan korrelált az alvással töltött idővel, és pozitívan az elalvás utáni ébrenlétek számával, míg a nonverbális kommunikációs teljesítmény a teljes alvási idővel állt fordított irányú összefüggésben.

Az ASZ- ral érintett személyek alvását behatóan kutató montreali kutatócsoport számos poliszomnográfiás vizsgálat eredményeit tette közzé, amelyekben az alvás makrostruktúrájának objektív nyomon követésén túl elsők között az EEG-spektrum elemzését is elvégezték Asperger-szindrómás és magasan funkcionáló autista személyek teljes éjszakai NREM és REM alvására vonatkozóan. Egyik, viszonylag nagy életkori tartományt (7-53 év) felölelő, Asperger- szindrómás mintán végzett poliszomnográfiás vizsgálatukban (43) kimutatták, hogy a kísérleti személyek az éjszaka első két harmadában szignifikánsan kevesebbet aludtak, mint a kontrollszemélyek, jóllehet a két csoport alváshatékonysága között nem mutatkozott különbség. Ezen felül jelentősen gyakoribb volt az ébrenlétből REM-be való átmenet a kontrollhoz viszonyítva, ahol többnyire 2-es stádium előzte meg a gyors szemmozgásos alvásszakaszt.

Ugyanez a kutatócsoport tudhatja magának eddig az egyik legátfogóbb vizsgálatot, amelyben Asperger-szindrómás, magasan funkcionáló autizmussal élő, illetve egészséges fiatal felnőttek szubjektív és objektív alvásmutatóinak egymással, valamint egyéb pszichológiai és fiziológiai mutatókkal való összefüggéseinek részletes elemzését végezték el (44). Mindkét kísérleti csoport alvása inszomniával vagy az alvásébrenléti ciklus enyhe fázis-előretolódásával volt jellemezhető. Ezeket a szubjektív alvásjegyeket alátámasztotta az objektív alvásvizsgálat, amelynek során az ASZ csoportban szignifikánsan megnyúlt az alvási latencia, gyakoribbak lettek az éjszakai megébredések, alacsonyabbá vált az alvási hatékonyság, továbbá megnövekedett l-es stádiumú, valamint csökkent 2-es stádiumú, illetve lassú hullámú (3 + 4-es stádium) NREM alvás volt megfigyelhető. A teljes alvásidő negatívan korrelált az ADI -R (Autism Diagnostic Interview-Revised) szociális és kommunikációs skáláin elért pontszámokkal, ami úgy értelmezhető, hogy minél jobb alvó egy autisztikus személy, annál kevésbé érintettek a fent említett képességterületek. Az alvás szempontjából nem irreleváns esetleges pszichiátriai komorbidítások beazonosításakor azt találták, hogy a Beck Depresszió Kérdőívben elért pontszámokban nem mutatkozott különbség a két csoport között, szemben a Spielberger Szorongási Kérdőívvel, ahol az ASZ-ral élő személyek magasabb vonásszorongást mutattak. A Spielberger skála állapotszorongási pontértékekben, valamint a mért kortizol szintben ugyancsak nem volt számottevő eltérés a csoportok között. Az ASZ alcsoportjain belül (10 magasan funkcionáló autista, és 6 Asperger-szindrómás) nem mutatkozott eltérés az alvásjegyek között, leszámítva az Asperger-szindrómás vizsgálati alanyoknál jelentkező alacsonyabb alvási orsó gyakoriságot. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az atipikus alvási mintázat egy szembeszökő velejárója az ASZ fenotípus ának.

Tani és mtsai (45) nem találtak különbséget inszomniára panaszkodó Asperger-szindrómás, illetve egészséges fiatal felnőtt személyek makrostruktrális alvásmutatói között. Ez egybecseng az ASZ-ral élő felnőtt személyeknél normál homeosztatikus alvásszabályozást leíró korábbi vizsgálati eredményekkel (Limoges és mtsai: Actas de Fisiologia 2001:315 konferencia absztrakt), jóllehet későbbi vizsgálatok megerősítik a lassú hullámú alvás csökkenését ebben a populációban (44). Kérdés, hogy mi okozza a poligráfiásan nem mutatkozó szubjektív inszomnia panaszokat? Nem meglepő módon szorongási zavarok képezték az Asperger-szindrómás személyek komorbid pszichiátriai diagnózisait. A 13 vizsgált esetből 8 szociális fóbiában szenvedett. Annak ellenére, hogy a szorongási zavaroknak a poliszomnográfiás paraméterekre többnyire csekély hatása van, mégis az érintettek az alvás kezdeményezés és fenntartás jelentős szubjektív nehézségeiről számolnak be (46). A szociális fóbia – mint a szorongási zavarok egyik formája – nem társul az alvásminőség objektív mutatóinak változásával (47), ellenben az alváskérdőívekkel végzett vizsgálatokban ezek a személyek rossz alvóknak mutatkoznak megnövekedett alvási latenciával, zavart alvásfolyamattal, fokozottabb nappali diszfunkcióval, ám a normál kontrollhoz hasonló teljes alvásidőtartammal (48). Ez a jelenség hasonlóságot mutat az Asperger-szindrómások alvással kapcsolatos eredményeivel (13). Következésképpen elmondható, hogy az Asperger-szindrómás felnőtt személyek szubjektív inszomniája objektív makro strukturális mérési módszerekkel nem kimutatható, azaz “tisztán pszichikai” jellegű alvásminőség romlásról van szó. A másik lehetőség pedig az, hogy az alvásminő­ség megváltozását nem a megfelelő paraméterek mentén jellemezték. Érdemes e tekintetben az obszesszív-kompulzív zavar vagy a poszttraumás stressz szindróma példáit figyelembe venni, amelyek jól ismert jelenségkörei a szubjektív alváspanaszok és az objektív, makrostrukturális alvásprofilok közötti egyezés hiányának (49).

Egy nemrég jegyzett kutatásban 21 ASZ-ral élő, illetve normál gyerek (4 és 10 év között) alvását vizsgálták meg két egymást követő éjszaka poliszomnográfiás eljárással (50). A szülői kérdőíves vizsgálat alapján az ASZ-ral élő gyerekek csoportját jó és rossz alvókra osztották. Az alvás makrostrukturális elemzése során nem találtak különbséget a jó alvó kísérleti személyek és a tipikusan fejlődő gyerekek között, azonban a rossz alvó ASZ-ral élő gyerekeknél a jó alvókhoz képest megnyúlt alvási latenciát, illetve alacsonyabb alvási hatékonyságot találtak az első éjszaka folyamán. Továbbá ezek a gyerekek magasabb pontértéket kaptak a CBCL (Child Behavior Checklist) affektív problémák skálán, illetve az ADOS-szal mért szociális interakciós nehézségek tartományban.

Alvási mikrostruktúra

Az alvás mikrostrukturális elemzése alatt első­sorban az elektródák segítségével rögzített agyi elektromos tevékenységet alkotó diszkrét értékű frekvencia komponensek spektrális, illetve a tónikus háttértevékenységben felvillanó sajátos morfológiával és eltérő frekvenciával jellemezhető fázisos jelenségek (alvási orsó) elemzését értjük.

Az alvás-ébrenlét ritmus homeosztatikus szabályozásában az egyik legjelentősebb szerep a delta (0,5-4 Hz) aktivitásnak jut. A delta aktivitás a fokozott nappali igénybevételt vagy hosszas ébrenlétet követően szükségszerűen jelentkező megnövekedett alvásigény kvantitatív EEG mutatójaként értelmezhető, rámutatva ezen oszcillációnak a központi neuronális regenerációval kapcsolatos neurofiziológiai folyamatokban betöltött szerepére.

Amint a fentiekben már szó volt róla, több ASZ-ral élő, felnőttekkel végzett kérdőíves vizsgálatban is feljegyezték az inszomniára utaló alváspanaszt (13, 14). Inszomniáról panaszkodó felnőttek alvásában megfigyelhető egy spektrális eltolódás a normál körülmények között domináns delta frekvenciáról a gyorsabb théta (4-7 Hz), vagy a még gyorsabb béta (15-25 Hz) frekvenciasávok irányába (51), ami felületesebb és zavartabb alvásra utaló EEG jelként értelmezendő. Jóllehet, a szubjektív panaszok alapján (13, 14) ilyen irányú EEG módosulás várható el az inszomniára panaszkodó, ASZ-ral élő személyek lassú hullámú alvásában is, a már fentebb említett kutatásban (45) – ahol semmilyen makrostrukturális eltérést nem találtak a kontroll és az inszomniára panaszkodó Asperger-szindrómás felnőtt csoportok között – egy nem szignifikáns, tendenciaszerű csökkenés volt tettenérhető a kísérleti csoportnál a lassú hullámú alvásban mért delta frekvencia aktivitásában a théta aktivitás párhuzamos, ugyancsak tendenciaszerű növekedése mellett. Utóbbi eredmény azért is tűnik jelentősnek, mert egészséges felnőtt populációban a rövid alváslatencia csökkent NREM alvás alatti théta tevékenységgel járt együtt (52). Így az Asperger-szindrómában leírt NREM alvás alatti théta növekedés az elalvási készség (alváshajlandóság) csökkent voltának egyik indirekt – valószínűleg vonásszerű – mutatójaként értelmezhető.

Ugyanakkor a montreali kutatócsoport (53) magasan funkcionáló ASZ-ral élő személyek poliszomnográfiás vizsgálata során az elalvás előtti ébrenléti EEG-ben is magasnak találta a théta (4-7 Hz) aktivitást a kontrollcsoporthoz képest. Az ébrenlét ideje alatti théta aktivitás álmosságra utaló EEG jelként értelmezhető, ami a korábbi vizsgálatok eredményei alapján topográfiailag is összefüggést mutat az elaivást követő delta aktivitással, annak mintegy ébrenléti prediktorát képezvén (54). Valószínű tehát, hogy a théta aktivitás ébrenlétben és NREM alvásban egyaránt magasabb szintű ASZ-ban, mint az életkorban illesztett kontrollcsoportokban. Ez egyrészt egy fejlődési rendellenességgel is összefüggő nagyobb mértékű nappali igénybevételt és következményes nappali alvásnyomás-fokozódást mutathat, másrészt pedig az éjszakai alvás elégtelenségéből is következhet. Utóbbi az alvás közbeni théta többlet formájában ölthet testet, ami egy makrostrukturálisan nehezebben megragadható sekélyebb alvást is jelenthet.

A mikrostrukturális alvás elemzés során legkövetkezetesebben felbukkanó fázisos EEG jelenségek közül a NREM alvás alatt jelentkező alvási orsóknak nevezett kb. 12-15 Hz-es növekvő, majd csökkenő amplitúdójú sinusoid hullámcsomagok a leginkább kutatott jelenségek, melyek valamennyi mikrostrukturális elemzésre is kiterjedő poliszomnográfiás vizsgálat szerint csökkent gyakorisággal jelentkeznek az ASZ-ral élő személyek NREM alvásában.

Feltételezhető egyrészt, hogy az alvási orsók egy alvásmegőrző mechanizmust képviselnek, ami a thalamocorticális hurkok ritmikus gátlása révén csökkenti az afferens ingerületek hozzáférését a cortexhez (55). Másrészt egyre több eredmény ismeretes, mely az alvási orsóknak a procedurális (56), verbális (57-59) és vizuális tanulásban (60), valamint nem utolsósorban az általános mentális hatékonyságban betöltött szerepét hangsúlyozza (61-63).

Amennyiben az alvási orsók jellemző csökkenése elmaradhatatlan velejárója e kórképben mutatkozó alvási EEG mintázatnak (43, 44), elvárható lenne mind az alvás zavartalanságának csorbulása, mind pedig a thalamocorticális rendszer magas szintű integratív működésének módosulása, amely összefüggésben állhat egyrészt az ASZ-ral diagnosztizált személyek módosult agyfejlődésével (64), másrészt e neuropszichiátriai kategóriára jellemző eltérő kognitív funkciómintázattal (65).

Nem EEG-hez kötött alvási fázisos jelenségekként megemlítendők továbbá a poligráfiásan mért szem- és végtagmozgások, valamint az izomrángások. Több poliszomnográfiás vizsgálat számol be ASZ-ral élő személyek alvása során a dopaminerg rendszer zavarára utaló patológiás mozgászavarokra. Ezek közt megemlítendő a periodikus lábmozgás (43, 53), a nyugtalan lábmozgás szindróma (45), illetve a 2-es stádiumú NREM alvásban, valamint a REM-ben jelentkező gyors izomrángások megnövekedett gyakorisága is (41, 42). Ezek a mozgásos jelenségek potenciális zavaró tényezők, amelyek az alváshatékonyság csökkenését és az alvás-EEG spektrális komponenseinek módosulását egyaránt kiválthatják. Sajnos nem rendelkezünk olyan közvetlen adatokkal, amelyek ezeket a potenciális összefüggéseket tisztázhatnák.

A REM alvás sajátosságai ASZ-ban

Jóllehet, már az alváskutatás hajnala óta számtalan tudományos vizsgálódás övezi a REM alvást, mégis viszonylag keveset tudunk különböző fejlődési rendellenességekkel együtt járó REM alvásjegyek sajátosságairól. A REM alvásnak a központi idegrendszeri éréssel, illetve a kognitív és affektív funkciókkal való összefüggése indokolja ennek az alvásstádiumnak körültekintő kutatását ASZ-ral élő személyek esetében.

A REM alvás kognitív és affektív vonatkozásai

A REM alvásnak a tanulással, valamint a memória konszolidációval fennálló kapcsolatát ma már számos tanulmány leírja (66-68). Ilyen értelemben megemlítendő, hogy állatokban a REM megvonás a memória és a tanulási képességek zavarához vezet (69, 70), valamint a tanulással nő a REM alvás mennyisége (71, 72), illetve az egyedfejlődés folyamán megfigyelhető a REM alvás százalékos arányának csökkenése az életkor előrehaladtával (73). A tanulási képességgel való összefüggésre utal az a megfigyelés is, hogy Alzheimer-kórban csökkent a REM alvás aránya (74), vagy a REM alvás alatti EEG tevékenység frekvenciája (75).

Figyelembe véve a fentieket, illetve azt, hogy valamennyi fejlődési rendellenesség a tanulási képesség módosulását is eredményezi, értelemszerű a REM vizsgálata a különböző tanulási zavarral is jellemezhető fejlődési rendellenességekben. A REM alvásnak a hangulatra és a pszichikai integritásra való érzékenységét tükrözik azok a kutatások, melyek számos REM specifikus eltérést írnak le depresszióban (csökkent REM latencia, gyakoribb szemmozgások, az első REM megnyúlása), illetve szkizofréniában (csökkent REM latencia, a szemmozgások sűrű­ségének növekedése) (76-79), amely további indokot képvisel a REM-alvás és ASZ-ok összefüggéseinek vizsgálatához.

Különböző etiológiájú értelmi fogyatékosságokban a REM alvás százalékos arányának csökkenését, illetve megnövekedett REM latenciát mutattak ki (80-82). Más vizsgálatok jelentést tesznek a REM alvás arányának, illetve a REM gyakoriságnak az értelmi fogyatékosság súlyosságával azonos arányú csökkenéséről (83,83). Továbbá ismeretlen etiológiájú fejlődé­si lemaradást mutató csecsemők esetében leírták a REM alvás és azon belül a gyors szemmozgásos szakaszok egész éjszakára kivetített százalékos arányának a fejlődési koefficienssel való szignifikáns összefüggését (85).

Több korai vizsgálat is kimutatta már, hogy Down-kórban – amely számos kutatásban az autista gyerekek mentálisan megfeleltetett kontrollcsoportját képezte -, a tónikus REM aktivitás módosul (86), szemben az autista gyerekekkel, ahol inkább a fázisos elemek zavara mutatható ki (87, 88).

A REM alvás tónusos és spektrális vonatkozásai ASZ-ban

ASZ-ban a REM alvás tónusos paramétereire vonatkozó adatok igen eltérőek. A legtöbb kutatás nem talál eltérést a tónusos REM alvási jegyeket illetően az ASZ-ban. Mindazonáltal egyes tanulmányok leírták a REM alvás százalékos arányának szignifikáns, illetve a REM ciklusok számának tendenciaszerű csökkenését az egészséges kontrollhoz, illetve mindkettő szignifikáns növekedését az értelmileg megfeleltetett Down-kóros személyekhez viszonyítva (41). Más tanulmányok ugyancsak ASZ-ral élő személyekben kimutatták az ébrenlétből a REM alvásba történő átmenet magasabb gyakoriságát (43), csökkent REM latenciát (42), illetve ez utóbbinak a depressziós és internalizációs tünetekkel (44), valamint az észlelési és szem-kéz koordinációs feladatokban nyújtott teljesítménnyel (42) való negatív korrelációját. Pozitív korreláció mutatkozott továbbá a REM alvás aránya, a depressziós tünetek, valamint az összinternalizációs és externalizációs tünetek között.

Daoust és mtsai (53) a REM alvás spektrális sajátosságainak vonatkozásában az alvás alatti temporo-occipitális béta-aktivitás (13,0-19,75 Hz) csökkenését, illetve a kontrollokra jellemzó jobb frontális, illetve bal hátsó temporális aszimmetriájának a hiányát írják le. Ezek az eltérések a szerzők szerint az elsődleges és asszociációs vizuális területeket érintő thalamocorticális kommunikáció zavarára utalnak, amely az álom tartalmi sajátosságaiban is megnyilvánulhat. Ez utóbbira a későbbiek során részletesebben is kitérünk.

A REM alvás fázisos sajátosságai ASZ-ban

A REM fázisos jelenségei között a gyors szemmozgások és izomrángások már hosszú évtizedekre visszamenőleg intenzív tudományos érdeklődés tárgyát képezik autizmusban.

Egyik korai vizsgálatban (88), ahol 3-68 hónap közötti nem autisztikus, valamint 36-62 hónap közötti autista gyerekek REM alvását követték nyomon, szignifikáns kapcsolat mutatkozott az életkor, illetve a gyors szemmozgások diszkrét burst-ökbe való szerveződése között az egészséges gyerekcsoportban, szemben az autista gyerekekkel, ahol ez a jelenség a 18 hónapnál fiatalabb kontroll gyerekek szintjének felelt meg. Nevezetesen a REM burst-ökbe, és az azon kívül jelentkező szemmozgások aránya sokkal kisebb volt, mint a kontrollban, amint azt már korábbi tanulmányaik is kimutatták (89).

Ugyanez a kutatócsoport egy korábbi vizsgálatában azt találta normál gyerekekben, hogy a REM burst-ök időtartama és szerveződése az éjszaka folyamán növekvő tendenciát mutatott a REM alvás alatti vesztibuláris ingerlés hatására a REM tónikus mutatóinak (REM időtartam) párhuzamos változása nélkül (87). Állatkísérletek kimutatták a vesztibuláris magvak szerepét a nappali és éjszakai szenzomotoros integrációban (90). Továbbá, Pompeiano munkássága bizonyossá tette a centrális vesztibuláris moduláció jelentőségét a REM alvás alatti gyors szemmozgásokkal társult fázisos szenzoros és motoros események kapcsán (90, 91). Autista gyerekeknél nem volt tetten érhető a REM alatti gyors szemmozgások csoportosulása az említett ingerlés hatására, ami mintegy alátámasztja a már jó ideje megfogalmazott vesztibuláris diszfunkció hipotézisét, ami az autizmust szenzomotoros integrációs rendellenességgel hozza összefüggésbe (92).

A REM alvás szemmozgásos szakaszain belüli szemmozgások frekvenciájának (két egymást követő gyors szemmozgás közötti intervallum hossza) kvantifikálása fontos neurofiziológiai paraméter a REM aktivitás intenzitásának vizsgálatában. A magas és az alacsony frekvenciájú szemmozgások arányát az R index fejezi ki. Egyes vizsgálatok tanulást követő R index növekedéséről számolnak normál személyeknél (93), illetve igen strukturált tanulási időszakot követően értelmi fogyatékosoknál is (94). Következésképpen az R index olyan komplex neurofiziológiai rendszerek aktivációját tükrözi, amelyek egyben gyors szemmozgást is generálnak REM-ben. Diomedi és mtsai (41) a REM alvás és az R index csökkenéséről, valamint ezen alvásmutatóknak az IQ-val való korrelációjáról számoltak be Down-kóros személyeknél.

Az R index ontogenetikai profilja egészséges személyekben az életkorral való növekedést, majd 60 éves kor után csökkenést mutat (95). Mégis Down-kóros személyeknél ez a mutató alacsony szinten marad nem követve a normál maturizációs növekedést (96), valamint pozitívan korrelál az IQ-val (41,94,95,97). Feltételezhető tehát, hogy az R index tükrözi a nappal elsajátított információk szervezési készségét (41, 95), amely Down-kórban nem túl magas. Elia és mtsai (98) az R index jelentősen magas értékéről számolnak be autisztikus gyerekeknél. Ezzel szemben Tanguay és mtsai (88) alacsonyabb csoportos izolált gyors szemmozgás arányt írnak le autisztikus gyerekeknél. Ez az eltérés a vizsgált korcsoportok különbözőségével is magyarázható. Érdemes itt utalni arra, hogy az eddigi vizsgálatok alapján az R index önmagában inkább tűnik a mentális hatékonyság vagy kognitív strukturáltság általános mutatójának, mint valamely speciális fejlődési zavar biomarkerének (95). Ezért az ASZ-ban megfigyelhető széles spektrumú teljesítményprofil mellett igen változatos R indexek megfigyelése valószínűsíthető. Ugyanakkor az R index vesztibuláris stimulációval szembeni inszenzitivitása (92) már specifikusabb mutató, ami további empirikus megerősítés esetén akár ASZ- ra specifikus markerré is válhat.

A REM aktivitás (gyors szemmozgások/teljes alvási idő), de különösen a REM sűrűség (gyors szemmozgások/teljes REM alvás, vagy a REM alatti két másodperces epochok száma, amelyekben előfordul legalább egy gyors szemmozgás) további fontos mutatói a REM alvás intenzitásának. Értelmi fogyatékos autistáknál magasabb szemmozgásos aktivitást találtak, mint az intellektuálisan megfeleltetett Down-kóros csoport esetében (41). Elia és mtsai (98) a gyors szemmozgások megnövekedett számáról és hasonlóképpen magas REM sűrűségről számol be autista gyerekeknél. Későbbi vizsgálataik nem erősítik meg ezt az eredményt (42). A CARS alapján mért szociális interakciók minő­sége, illetve az általános aktivitási szint pozitívan korrelált a szemmozgások sűrűségével az autista gyerekek csoportjában (42). Egy másik kutatás Asperger-szindrómás személyek gyors szemmozgásainak csökkent gyakoriságáról számolt be (44). Utóbbi eredmények részben megegyeznek azokkal a megfigyelésekkel, amelyek a napközbeni affektív élmények intenzitása és a REM-ben mért szemmozgás-aktivitásnak a pozitív korrelációját erősítik meg major depresszióban (99). Tekintve, hogy depresszióban egy fokozott REM -beli szemmozgás-sűrűség is jellemző (100), az Asperger-szindróma a dimenzió negatív pólusaként értelmezhető (alacsony szemmozgás-sűrűség és az érzelmi élet deficitje). Éppen ezért a REM-beli szemmozgások sűrűsé­ge az ASZ-t jellemző affektív intenzitásbeli övezetben, a depressziónál tapasztalttal szemben inkább pozitív jelként tűnik fel, ami lehetővé teszi a szociális interakciók által megkívánt affektivitás részleges mozgósítását.

Végezetül elmondható, hogy ASZ-ban a legkövetkezetesebben talált REM alvást érintő eltérések többnyire a fázisos jelenségekre vonatkoznak, nevezetesen a gyors szemmozgások gyakoriságára és szerveződésére, amelyek a kognitív és affektív funkciókért felelős agyi struktúrák működésének neurofiziológiai markereiként is értelmezendők. Az eredmények meglehetősen ellentmondásosak, azonban az ASZ csoportban kirajzolódik egy szenzomotoros integrációs rendellenességre utaló vesztibuláris moduláció által közvetített szemmozgás csoportosulási elmaradás, többnyire magasabb R index, illetve gyakori az emelkedett REM aktivitás és sűrűség, azonban az eredmények több esetben ellentmondásosak. Az említett mutatók értekei változnak a vizsgált személyek életkorától, illetve intellektuális funkcionálási szintjétől függően, valamint összefüggést mutatnak bizonyos pszichológiai sajátosságokkal.

Álomélmények ASZ-ban

Míg a REM alvás több vizsgálat szerint érintetlen ASZ-ban, az álomélményekkel kapcsolatos beszámolók sokkal ritkábban fordulnak elő ezeknél a személyeknél (101), akik álmaikat többnyire konkrét, realisztikus eseményként kezelik (102). Ez természetesen érthető, ha az ASZ-ral élő személyek mentalizációs nehézségeire gondolunk (102). Természetesen, a tényleges álomtartalmak mennyiségének és minőségének megbecsülése jelentősen torzulhat ezen személyek csökkent kommunikációs késztetése miatt. Az objektívebb vizsgálatok száma ezen a téren sajnos nagyon alacsony. Egy nemrég jegyzett poliszomnográfiás kutatásban (103), ahol ASZ-ral élő, valamint hasonló verbális IQ-val rendelkező egészséges fiatal felnőttek álomélményeit vizsgálták közvetlenül REM alvásból való felébredést követően, azt találták, hogy az autisztikus személyek sokkal ritkábban idézték fel álmaikat, beszámolóik rövidebbek voltak, kevesebb volt a “rossz álom”, illetve az emocionális töltet. Ugyanakkor a beszámoló hosszára való kontrollálást követően, azt is kimutatták, hogy az ASZ-ral élő személyek ritkábban tettek említést körülírható helyzetekről, tárgyakról, személyekről, szociális interakciókról, aktivitásról, valamint a zavartság, félénkség, illetve a szexuális vágy élményei szignifikánsan ritkábban jelentkeztek, mint a kontrollszemélyek esetében. Az eredmények értelmezése természetesen nem könnyű. Szkizofrén személyek álombeszámolói ugyancsak kevesebb személyt, tárgyat és leíró elemet tartalmaznak, mint az egészségeseké, azonban ASZ-ral élő személyekkel ellentétben gyakoribbak az álomban megjelenő állatszereplők (104). Ugyanakkor az ASZ-os csoport álomprofilja, az alexithymiás személyek álomélményeivel is mutat hasonlóságot. Mint ismeretes, az ASZ-ral élő személyek gyakran mutatnak alexythimiás jegyeket (105).

ASZ-ok és differenciálatlan alvás

Egy korai vizsgálatban Aihara és Hashimoto (106) hasonló mennyiségű REM alvást talált normál és értelmi fogyatékos autista személyekben, ám ez utóbbi csoportban sajátos 10,5-15 Hz közötti orsó szerű fázisos EEG mintázat jelentkezett REM alvásban, illetve az l-es és 2-es NREM alvásban pedig gyors szemmozgások voltak tetten érhetők. Ma már több poliszomnográfiás vizsgálati feljegyzés is van arra vonatkozólag, hogy az ASZ-ral élő személyek alvásstruktúrájában a normáltól eltérő meghatározhatatlan, úgynevezett differenciálatlan alvásstádiumok mutatkoznak, ami gyakorlatilag az ugyanazon regisztrátum szakaszon belüli REM és NREM elemek keveredésének megfelelő alvásstádiumot jelöl. Ilyen lehet a REM-szerű EEG mintázat (fűrészfog-hullámok, alacsony feszültségű háttértevékenység) gyors szemmozgások nélkül és megnövekedett izomtónussal, ami leginkább az l-es stádiumra emlékeztet, vagy pedig a 2-es stádiumra utaló EEG mintázattal (magasabb feszültségű háttértevékenység) és alvási orsókkal párhuzamosan jelentkező gyors szemmozgások.

A differenciálatlan alvás a központi idegrendszer éretlenségére utal, figyelembe véve, hogy az újszülöttek és a koraszülöttek aktív alvásában figyeltek meg (l07) hasonló jelenséget. Ezt a feltételezést támasztja alá továbbá a fejlődési rendellenességek alvásmintázatával immár tradicionálisan foglakozó japán kutatócsoport (108), amikor egy korábbi vizsgálatában 45 értelmi fogyatékos gyerek alvásában figyelt meg egyidejű REM és alvási orsó jelenséget. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az így jellemezhető differenciálatlan alvás az értelmi fogyatékosság korai diagnózisához hozzásegítő EEG mutatóként értelmezhető.

ASZ-ban a közelmúltban is több ízben írtak le a normál populációnál (41, 43) vagy az értelmi fogyatékos Down-kóros kontrollcsoportnál szignifikánsan gyakrabban jelentkező (41) differenciálatlan alvást. Ez a jelenség a fenti adatok tükrében az EEG aktivitás maturizációs zavarát tükrözi, amit az a tény is alátámaszt, hogy súlyos értelmi fogyatékos autista csoportban ez a jelenség fennmarad még felnőttkorban is.

A háttérben rejlő okok

Az ASZ-ban jelentkező alvási rendellenességek hátterében álló kóroki tényezők még kevésbé ismertek, azonban az alvászavaroknak a nappali magatartási problémákkal, szociális és kommunikációs nehézségekkel fennálló kapcsolata egy neurobiológiai és egy pszichológiai megalapozottság lehetőségét egyaránt sugallja.

Biológiai tényezők

Az ASZ egy kizárólagosan neurobiológiailag meghatározott neuropszichiátriai kategóriát képvisel. Következésképpen e személyeknél leírt alvással kapcsolatos rendellenességek okai is elsősorban a módosult agyi funkcióban, illetve struktúrában keresendők.

A krónikus szorongással és inszomniás tünetekkel összefüggő, megnövekedett kortizol szint nem érhető tetten ASZ-ral élő személyek esetében a párhuzamosan fennálló zavart alvás mellett, ami ily módon egyéb lehetséges tényezők­re tereli a figyelmet (44).

Mindenekelőtt megemlítendők az ASZ-ban több ízben leírt cirkadián ritmust érintő eltérések, mint a fáziskésés (9) vagy előretolódás (44), az alacsonyabb amplitúdó (l09), valamint a napok közötti stabilitásnak, és a napon belüli variabilitásnak a módosulása (ll0), melyek az alvás-ébrenlét ritmikus váltakozásának szabályozásáért felelős komplex agyi rendszerek szerepére hívják fel a figyelmet.

Egyre bőségesebb szakirodalmi adat bizonyítja, hogy a pervazív fejlődési rendellenességekben krónikusan jelentkező alvás-rendellenességek zavart melatonin szekrécióval társulnak (lll,1l2), ami megnyilvánulhat a melatonin szint nappali növekedésben, csökkent cirkadián amplitúdóban, illetve az éjszakai növekedés hiányában (6,1l2-ll4). Egyes javaslatok szerint a melatonin termelés későbbi tetőződése az éjszaka folyamán felelős az elalvási problémákért, míg a csökkent amplitúdó kapcsolatban állhat az éjszakai megébredésekkel és a kora hajnali keléssel (6, 9). Ugyancsak bizonyított tény az exogén melatonin kedvező hatása az ASZ-ral élő gyerekek alvására (26,27).

Továbbá megemlítendő a melatonin szintézisért, a NREM alvás gerjesztéséért, illetve a REM alvás gátlásáért felelős szerotonin, melyet az alvás neurotranszmittereként is szokás nevezni (ll5). A szerotonin szintézisért felelő triptofán nevű esszenciális aminosav koncentrációja autista gyerekek vérében egyaránt mutat csökkent, illetve növekedett értékeket. A szerotonin vérkoncentráció az autista gyerekek egy negyedénél, illetve kétharmadánál emelkedett (6).

Ugyanakkor több tanulmány ismeretes, mely az agyi szerotonin rendszer fejlődési rendellenességéről számol be autizmusban (116,117). Az autizmus állatmodelljét képviselő prenatális időszakban valproát savnak (VPA) kitett patkányokban a későbbiek során alvási rendellenességet, illetve a cirkadián ritmus szabálytalanságát írták le a frontális szerotonin szintézis kapacitásának párhuzamos növekedésével (118).

Az agyi szerotonin a differenciálatlan alvással is kapcsolatban áll. A monoaminerg rendszer szerepe a neurális fejlődésben ma már ismert tény (119). Az autizmusban kimutattak egy megnövekedett szerotonin szinttel társuló csökkent szerotonin 5-HT2 receptor kötődést (120). A dorsalis Raphe magban megbomló szerotonerg egyensúly a hídi központban csökkent gátlást gyakorol a PGO (ponto-geniculooccipital) hullámokra, amelyek így feltételezhetően fázisos REM jelenségeket eredményeznek NREM alvásban, mint amilyen a gyors szemmozgás is. A filogenetikai, illetve ontogenetikai fejlődés során a tudatállapotok, valamint azok agyi korrelátumai egyre differenciáltabb formában jelennek meg. E maturizációs folyamat az alvás alatt sajátos agyi elektromos és egyéb pszichofiziológiai tevékenységmintázattal jellemzett REM és NREM alvásstádiumok fokozatos differenciálódásában is megnyilvánul. Következésképpen az autizmusban, különösen gyerekkorban, több ízben leírt differenciálatlan alvás ennek az agyi maturizációs folyamatnak a zavarára enged következtetni, ami egybecseng azokkal az eredményekkel, melyek a korai életkorban egy jelentősen módosult, kezdetben felgyorsult, majd meglassult agyi fejlődési ritmusról számolnak be (121).

A thalamocorticális eredetű alvási orsók a jól ismert kognitív funkción túl (memória konszolidáció) a környezeti ingerek kizárásának elősegítésével jelentős szerepet játszanak az alvás integritásának fenntartásában (122). ASZ-ban több ízben is beszámoltak az alvási orsók számának csökkenéséről, mely értelemszerűen fokozhatja a mikroébredések előfordulásának valószínű­ségét, ily módon hozzájárulva az alvási folyamat töredezettségéhez. Az alvási orsók csökkenésének oki tényezői pontosan nem ismertek, azonban az autizmusban leírt, a thalamocorticális rendszert érintő morfológiai eltérések, mint a megnövekedett (123) vagy lecsökkent (124) kortikális szürkeállomány, a csökkent thalamicus térfogat (125), illetve a post mortem szövettani vizsgálatokban kimutatott corticális minicolumnáris patológia (126). feltehetően nemcsak a nappali kognitív teljesítménnyel, de ezen NREM alvás függő fázisos EEG mikrojelenségek előfordulását érintő változásokkal is összefüggésben állnak.

További értelmezési keretet jelenthet az ASZ- ban nemrég leírt vashiánnyal és anémiával járó állapotok nagy gyakorisága (127), valamint az orális vaspótlás szubjektív alvásminőséget javító hatása (128). Ez azért is figyelemreméltó eredmény, mert a vashiánnyal jellemezhető anémiáról kimutatták, hogy az alvási orsók kisebb gyakoriságával és alacsonyabb frekvenciájával jár együtt csecsemőkben, amit a szerzők egyértelműen az alvási orsók érésének elmaradásával magyaráznak (129).

A REM alvás során jelentkező fázisos jelenségek terén mutatkozó eltérések neurobiológiai vonatkozásaira részben már a kérdést tárgyaló fejezetben kitértünk. Korai életkorban, valamint értelmi fogyatékos autista gyerekek esetében a magas frekvenciájú szemmozgások – illetve ezeknek a többnyire izoláltan történő – fokozott jelentkezését írták le, amely egyes szerzők szerint egy redundáns, folyamatosan ismétlődő jelsorozatot képvisel informatív tartalom nélkül. Ehhez kapcsolódóan az autistáknál gyakran megfigyelhetőek epilepsziás kisülések, a szórványos orsózás, magas R index egyfajta kortikális gátlási csökkenésre utal, amely az információk koherens rendszerekbe való szervezési kudarcának és bizonyos klinikai tünetek (sztereotípiák, szenzoros perceptuális aberrációk, kognitív koherencia hiány, csökkent szociabilitás, csökkent figyelem és tanulás) neurofiziológiai alapját képezheti. Továbbá, az izolált szemmozgások, valamint a vesztibuláris ingerlés hatására elmaradó burst-ökbe való szerveződés éretlen agyi morfofunkcionális szerveződésre, illetve a szenzomotoros integráció zavarára utalnak.

A magasan funkcionáló Asperger-szindrómás személyeknél leírt gyors szemmozgások csökkenése a kortikális és szubkortikális központok módosult működésére utalnak. Magnetoencefalográfiás eljárással nemrég sikerült kimutatni egy REM alvás szelektív bottom-up információáramlást (130): a humán REM alvásban jelentkező gyors szemmozgások a jobb féltekei dominanciájú hurokban generálódnak, ami felöleli a középhídi régiót, a frontális szemterületet, illetve a limbikus struktúrákat (orbitofrontális cortex, amygdala és parahippocampalis gyrus). majd az excitatorikus küszöbön áthaladva az ingerület mérhető szemmozgásokat eredményez. Ezen szerzők szerint a jobb félteke preferenciális szerepét ebben a neurofizilógiai mechanizmusban a bal oldalra irányuló szemmozgások prevalenciája bizonyítja (131). Következésképp a gyors szemmozgások alacsony gyakorisága Asperger-szindrómában e fejlődési rendellenesség ‘jobb-féltekei’ elméletét támasztja alá (132).

A REM alvás alatt jelentkező gyors izomrángások és periodikus lábmozgás az ASZ-ban feltételezett dopaminerg rendszert érintő neurokémiai diszfunkció neurofiziológiai jelét képviselhetik (133). Ugyanakkor a periodikus lábmozgás zavar is lehet vashiány következménye, mivel az alvás alatti periodikus lábmozgást mutató nem autisztikus gyerekek vérében is alacsony vasszintet találtak, továbbá a vaspótlás a tünetek enyhülését vonta maga után (134).

Pszichológiai tényezők

Ismert tény, hogy a fény-sötétség ciklikus változásához hasonlóan, a szociális jelzéseknek is fontos szerepe van a cirkadián ritmusok kialakulásában és fenntartásában (135, 136). A rutin és a szociális jelzések segítik a csecsemő stabil alvás-ébrenléti mintázatának kialakítását az éjszaka folyamán a leghosszabb alvási időszak­kal. A fejlődési rendellenességek elképzelhető­en hajlamosítják a gyerekeket az alvás-ébrenléti ritmus zavaraira, feltételezhetően az alvásnak a környezettel történő összehangolását segítő támpontok észlelésének képtelensége miatt (lll). Különösen igaz ez azokra a primer szociális-kommunikáció zavarral élő gyerekekre, mint amilyenek az ASZ-ral élők, akik nehezen használják fel a társas jelzéseket ezen ritmus kialakításához, ami tehát az alvás-ébrenléti ciklussal kapcsolatos problémákhoz vezet.

Ez az összehangolási kudarc pedig gyakran társul módosult melatonin szekrécióval, ami magyarázatul szolgál e hormon terápiás jelentőségére az érintett gyerekek alvásának javításában (26, 27).

Az ASZ-ral élő gyerekek ugyanakkor több szokatlan és kötelező jellegű elalvási rutinnal is rendelkeznek. Ilyen értelemben megemlítendő azon igényük, hogy a szülők jelen legyenek este az ágyuknál. hogy együtt feküdjenek le, vagy együtt is aludjanak az éjszaka folyamán. Gyakori jelenség, hogy valamennyi családtagnak többnyire egy időben kell lefeküdnie, a függönyöknek, takaróknak vagy egyéb belső környezeti elemeknek sajátos elhelyezésben kell állnia, ami jelentős kihívást jelent a szülőknek az alvás zavartalan megvalósulása szempontjából (7). Látható tehát, hogy az ASZ-ban leírt, valamint a neuropszichológiailag már részletesen körüljárt kognitív rigiditás, amely valamennyi élethelyzetben az adaptív viselkedéssel interferáló sztereotip, olykor kényszeres magatartásformákat eredményez, erre az élettanilag fontos tevékenységre is menthetetlenül rányomja a bélyegét. Amennyiben az adott rutinokat a család nem futtatja le, valamint a körülmények nem felelnek meg a szokásosnak, a gyermek és természetesen egyúttal a szülő, illetve a család valamennyi tagjának az alvása is kárt szenved. Valamennyi vizsgálatban csupán az autista gyerekek követték minden esetben a saját szigorú lefekvési rutinjaikat (9) valamint az alvászavarok jelenléte a szülőket érő distresszel szignifikáns összefüggést mutatott (5).

A szorongás, amint erre az előzőekben már több ízben is történt utalás, egy prominens velejárója az autizmus spektrumzavarral élő személyek mindennapi életének, amely a változó és számukra sokszor bejósolhatatlan szociális környezet által megkövetelt fokozott alkalmazkodási kihívásoknak köszönhető, ugyanakkor jelentős mértékben interferál a pihentető alvás megvalósulásával. A szorongás az életkor előre­ haladtával csak súlyosbodik. Attwood (65) szerint az Asperger-szindrómás serdülők – különösen a lányok – fokozatosan ismernek rá szociális naivitásukra és a társas érintkezések során bekövetkező következetes tévedéseikre. A társas inkompetencia miatti szorongás visszahúzódáshoz és szociális fóbia kialakulásához vezet. Cirkadián viszonylatban a szorongás felerősödhet estére, különösen elalvás előtt, amikor az ASZ-ral élő serdülő visszatekint a napi eseményekre. Következésképpen az inszomniára utaló panaszok kellő megalapozottsággal rendelkeznek. Jóllehet – a korábbiakban bemutatott- számos vizsgálat a szubjektív értékeléstől jobb minőségű alvásra utaló alvásstruktúrát talált, a szociális fóbiára jellemző elalvási és átalvási rendellenességek igencsak megalapozottnak tűnnek.

Összefoglalás

Az ASZ-ral élő személyek alvását vizsgáló kutatások jóllehet, sok esetben ellentmondó adatokról, de összességében a normál alvástól mennyiségileg és minőségileg eltérő makro- és mikrostrukturális alvásmintázatról számolnak be. Ezek az eltérések leginkább megnyúlt alvási latenciában, gyakoribb éjszakai megébredésekben, csökkent alváshatékonyságban, kevesebb átaludt órában, valamint megnövekedett felületes és csökkent lassú hullámú alvásban öltenek testet. Tetten érhetőek a REM és a NREM alvást érintő mikro strukturális eltérések is, melyek jelentősége nem csupán az alvás homeosztatikus funkciójában keresendő, hanem az alvás-kogníció összefüggésrendszer tágabb keretei között is.

A bemutatott kutatások gyakori kritikája nemcsak a vizsgálati eljárások objektivitásának kérdésességében, hanem a vizsgálati alanyok kiválasztásával kapcsolatos módszertani eltérésekben is keresendők. Ez utóbbi kapcsán kiemelendő a komorbiditások problematikája, mely a legtöbb kutatás esetében hiányosan kontrollált, így visszatérő módon korlátot szab az eredmények tágabb értelmezésének.

A korszerű poliszomnográfiás eljárások új távlatot nyitottak az alvás objektív vizsgálata számára, ami az ASZ-ral élő személyek alvás-sajátosságainak jobb megismerésére is igaz. Az ASZ elsősorban az autisztikus tünetcsoportok mentén a patológiától a normalitásba nyúló fenotipikus hasonlóságok alapján létrehozott kategória. A kapcsolat természetesen a mindmáig csak részlegesen feltárt genetikai és neurobiológiai háttértényezők konvergens jellegében is keresendő. Megalapozott az a feltételezés, hogy a külső megjelenési formák változatosságának ellenére az ASZ az alap neurobiológiai gyökerek szintjén közös eredettel rendelkező endofenotipikus kategória, amely még nem tisztázott külső, illetve belső tényezők hatására eltérő fenotipikus mintázatokban jelentkezik.

Az alváskutatás fejlődése egyre több adattal szolgál arra vonatkozóan, hogy mind az egyes betegségek és fejlődési rendellenességek, mind pedig a kognitív és affektív funkciókban mutatkozó egyéni különbségek agyi korrelátumainak jobb megismerésében az alvás makro- és mikrostrukturális mintázatainak vizsgálata nemcsak segéd-, de nélkülözhetetlen eszköz is egyben. Az alvás alatti agyi elektromos tevékenység egyaránt tükrözi a stabil és a plasztikus agyi neuronális házatok strukturális és funkcionális sajátosságait. Vizsgálata ily módon lehetőséget kínál a patológiába nyúló egyéni különbségek alapjául szolgáló agyi mechanizmusok természetének kimerítőbb megismeréséhez is.

Támogatók

A tanulmány elkészítése az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok, az OTKA T -048927 és az OTKA T5-049785 pályázatok, illetve a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János kutatói ösztöndíj (BR) támogatásával történt

Irodalom

1. FERBER R: Childhood sleep disorders. Neurol Clin 1996; 14: 493-511.

2. STORES G: Sleep-wake function in children with neurodevelopmental and psychiatric disorders. Semin Pediatr Neuro1 2001; 8: 188-197.

3. SHELDON SH: Insomnia in children. Curr Treat Options Neurol 2001; 3: 37-50.

4. PAAVONEN EJ, ALMQVIST F, TAMMINEN T, MOILANEN I, PIHA J, RASANEN E ÉS MTSAI: Poor sleep and psychiatric symptoms at school: an epidemiological study. Eur Child Adolesc Psychiatry 2002; ll: 10-17.

5. RICHDALE A: Sleep in children with autism and Asperger syndrome. In Stores G, Wiggs L, editors. Sleep disturbances in children and adolescents with disorders of development: Its significance and management. London: MacKeith Press. 2001: 181-191

6. RICHDALE AL: Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neuro1 1999; 4 ll: 60-66.

7. FILIPEK PA: Medical aspects of autism. ln: Volkmar, Fred R, editors. Handbook of autism and pervasive developmental disorders, Volume l: Diagnosis, development, neurobiology and behavior (3rd Edition). Hoboken, NJ. USA: John Wiley & Sons, Incorporates, 2005: 538-543

8. WILLIAMS PG, SEARS LL, ALLARD A: Sleep problems in children with autism. J Sleep Res 2004; 13: 265-268.

9. PATZOLD LM, RICHDALE AL, TONGE BJ: An investigation into sleep characteristics of children with autism and Asperger’s Disorder. J Paediatr Child Health 1998; 34: 528-533.

10. LIU X, HUBBARD JA, FABES RA, ADAM JB: Sleep disturbances and correlates of children with autism spectrum disorders. Child Psychiatry Hum Dev 2006; 37: 179-191.

11. OWENS JA, SPIRITO A, MCGUINN M: The children’s sleep habits questionnaire (CSHQ): psychometric properties of a survey instrument for school-aged children. Sleep 2000; 8: 1043-1051.

12. SCHRECK KA, MULICK JA: Parental report of sleep problems in children with autism. J Autism Dev Disord 2000; 30: 127-135.

13. TANI P, LINDBERG N, NIEMEN-VON WENDT T, VON WENDT L, ALANKO L, APPELBERG B, ÉS MTSAI: Insomnia is a frequent finding in adults with Asperger syndrome. BMC Psychiatry 2003; 3: 12.

14. TANI P, LINDBERG N, JOUKAMAA M, NIEMINEN-VON WENDT T, VON WENDT L, APPELBERG B, ÉS MTSAI: Asperger syndrome, alexithymia and perception of sleep. Neuropsychobiology 2004; 49: 64-70.

15. HOSHINO Y, WATANABE H, YASHIMA Y, KANEKO M, KUMASHIRO H: An investigation on sleep disturbance of autistic children. Folia Psychiatr Neurol Ipu 1984; 38: 45-51.

16. SHRECK KA, MULICK JA, SMITH AF: Sleep problems as possible predictors of intensified symptoms of autism. Res Dev Disabil 2004; 25: 57-66.

17. HOFFMAN CD, SWEENEY DP, GILLIAM IE, APODACA DD, LOPEZ-WAGNER MC, CASTILLO, MM: Sleep problems and symptomology in children with autism. Focus Autism Other Dev Disabi 2005; 20: 194-200.

18. WIGGS L, STORES G: Severe sleep disturbances and daytime challenging behaviour in children with severe learning disabilities. J Intellect Disabit Res 1996; 40: 518-528.

19. THIRUMAIAI SS, SHUBIN RA, ROBINSON R: Rapid eye movement sleep behavior disorder in children with autism. J Child Neuro1 2002; 17: 173-178.

20. HOFFMAN CD, SWEENEY DP, GILLIAM IE, APODACA DD, LOPEZ-WAGNER MC: Sleep problems in children with autism and in typically developing children. Focus Autism Other Dev Disab1 2006; 3: 146-152.

21. OWENS J, OPIPARI L, NOBILE C, SPIRITO A: Sleep and daytime behavior in children with obstructive sleep apnea and behavioral sleep disorders. Pediatrics 1998; 102: 1178-1184.

22. CHERVlN RD, ARCHBOLD KH, DILLON IE, PANAHI P, PITUCH KJ. DAHL RE, ÉS MTSAI: Inattention, hyperactivity, and symptoms of sleep-disordered breathing. Pediatrics 2002; 109: 449-456.

23. GOTTLIEB DJ, VEZINA RM, CHASE C, LESKO SM, HEEREN TC, WEESE-MAYER DE, ÉS MTSAI: Symptoms of sleep-disordered breathing in 5-year-old children are associated with sleepiness and problem behaviors. Pediatrics 2003; 112: 870-877.

24. MALOW BA, MCGREW SG, HARVEY M, HENDERSON LM, STONE WL: Impact of treating sleep apnea in a child with autism spectrum disorder. Pediatr Neurol 2006; 34: 325-328.

25. GOLDSTEIN NA, FATIMA M, CAMPBELL TF, ROSENFELD RM: Child behavior and quality of life before and after tonsillectomy and adenoidectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: 770-775.

26. PAAVONEN EJ. NIEMINEN-VON WENDT T, VANHALA R, ARONEN ET, VON WENDT L: Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep disturbances in children with Asperger disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13: 83-95.

27. GIANNOTTI F, CORTESI F, CERQUIGLINI A, BERNABEI P: An open-label study of controlled-release melatonin in treatment of sleep disorders in children with autism. J Autism Dev Disord 2006; 36: 741-752.

28. HERING E, EPSTEIN R, ELROY S, IANCU DR, ZELNIK N: Sleep patterns in Autistic children. J Autism Dev Disord 1999; 29: 143-147.

29. RICHDALE AL, PRIOR MR: The sleep/wake rhythm in children with autism. Eur Child Adolesc Psychiatry 1995; 4: 175-186.

30. SATEIA MJ, DOGHRAM/I K, HAURI PJ, MORIN CM: Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 2000; 23: 243-308.

31. TANI P, LINDBERG N, NIEMINEN-VON WENDT T, VON WENDT L, ALANKO L, APPELBERG B, ÉS MTSAI: Actigraphic assessment of sleep in young adults with Asperger syndrome. Psychiatry Clin Neurosci 2005; 59: 206-208.

32. WIGGS L, STORES G: Sleep patterns and sleep disorders in children with autistic spectrum disorders: insights using parent report and actigraphy. Dev Med Child Neuro1 2004; 46: 372-380.

33. OYANE NM, BJORVATN B: Sleep disturbances in adolescents and young adults with autism and Asperger syndrome. Autism 2005; 9: 83-94.

34. ALLIK H, LARSSON J0, SMEDJE H: Sleep patterns of school-age children with Asperger syndrome or high-functioning autism. J Autism Dev Disord 2006; 36: 585-95.

35. FOMBONNE E: Is there an epidemic of autism? Pediatrics 2001; 107: 411-412.

36. ALLIK H, LARSSON JO, SMEDJE H: Insomnia in school-age children with Asperger syndrome or high-functioning autism. BMC Psychiatry 2006; 6: 18.

37. RICHMAN N: Sleep problems in young children. Arch Dis Child 1981; 56: 491-93.

38. ZUCKERMAN B, STEVENSON J. BAILEY V: Sleep problems in early childhood: continuities, predictive factors, and behavioral correlates. Pediatrics 1987; 80: 664-671.

39. QUINEL: Sleep problems in children with mental handicap. J Ment Defic Res 1991; 35: 269-290.

40. OWENS J, OPIPARI L, NOBILE C, SPIRITO A: Sleep and daytime behavior in children with obstructive sleep apnea and behavioral sleep disorders. Pediatrics 1998; 102: 1178-1184.

41. DIOMEDI M, CURATOLO P, SCALISE A, PLACIDI F, CARETTO F, GIGLI GL: Sleep abnormalities in mentally retarded autistic subjects: Down’s syndrome with mental retardation and normal subjects. Brain Dev 1999; 21: 548-553.

42. ELIA M, FERRI R, MUSUMECI SA, DEL GRACCO S, BOTTITTA M, SCUDERI C, ÉS MTSAI: Sleep in subjects with autistic disorder. A neurophysiological and psychological study. Brain Dev 2000; 22: 88-92.

43. GODBOUT R, BERGERON C, LIMOGES E, STIP E, MOTTRON L: A Laboratory study of sleep in Asperger’s syndrome. Neuroreport 2000; II: 127-130.

44. LIMOGES É, MOTTRON L, BOLDUC C, BERTHIAUME C, GODBOUT R: Atypical sleep architecture and the autism phenotype. Brain 2005; 128: 1049-1061.

45. TANI P, LINDBERG N, NIEMINEN-VON WENDT T, VON WENDT L, VIRKKALA I, APPELBERG B, ÉS MTSA: Sleep in young adults with Asperger syndrome. Neuropsychobiology 2004; 50: 147- 152.

46. UHDE TW: Anxiety disorders. In: Kryger M, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. Third edition. WB Saunders Company, 2000: 1123-1139.

47. BROWN TM, BLACK B, UHDE TW: The sleep architecture of social phobia. Biol Psychiatry 1994; 35: 420-421.

48. STEIN MB, KROFT CDL, WALKER JR: Sleep impairment in patients with social phobia. Psych Res 1993; 49: 251-256.

49. PAPADIMITRIOU GN, LINKOWSKI P: Sleep disturbances in anxiety disorders. Int Rev Psychiatry 2005; 17: 229-236.

50. MALOW BA, MARZEC ML. MCGREW SG, WANG L, HENDERSON LM, STONE WL: Characterizing sleep in children with autism spectrum disorders: a multidimensional approach. Sleep 2006; 29: 1563-1571.

51. KRYSTAL AD, EDINGER JD, WOHLGEMUTH WK, MARSH GR: NREM sleep EEG frequency spectral correlates of sleep complaints in primary insomnia subtypes. Sleep 2002; 25: 630-640.

52. WICHNIAK A, GEISLER P, BRUNNER H, TRACIK F, CRÖNLEIN T, FRIESS E, ZULLEY J: Spectral composition of NREM sleep in healthy subjects with moderately increased daytime sleepiness. Clinical Neurophysiology 2003; 114: 1549-1555.

53. DAOUST AM, UMOGES E, BOLDUC C, MOTTRON L, GODBOUT R: EEG spectral analysis of wakefulness and REM sleep in high functioning autistic spectrum disorders. Clin Neurophysiol 2004; 115: 1368- 1373.

54. FINELLI LA, BAUMANN H, BORBELY AA, ACHERMANN P: Dual electroencephalogram markers of human sleep homeostasis: correlation between theta activity in waking and slow-wave activity in sleep. Neuroscience 2000; 101: 523- 529.

55. STERIADE M, MCCORMICK DA, SEJNOWSKI TI: Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain. Science 1993; 262: 679-685.

56. SMITH C, MACNEILL C: Impaired motor memory for a pursuit rotor task following Stage 2 sleep loss in college students. J Sleep Res 1994; 3: 206-213.

57. GAIS S, MÖLLE M, HELMS K, BORN J: Learning-dependent increases in sleep spindle density. J Neurosci 2002; 22: 6830-6834.

58. SCHABUS M, GRUBER G, PARAPATICS S, SAUTER C, KLOSCH G, ANDERER P, ÉS MTSAI: Sleep spindles and their significance for declarative memory consolidation. Sleep 2004; 27: 1479-1485.

59. CLEMENS Z, FABO D, HALASZ P: Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindies. Neuroscience 2005; 132: 529-535.

60. FOGEL SM, NADER R, COTE KA, SMITH CT: Sleep spindles and learning potential. Behav Neurosci 2007; 121: 1-10.

61. NADER R, SMITH C: Intelligence and stage 2 sleep spindles. Actas Fisio1 2001; 7: 125.

62. BÓDIZS R, KIS T, LÁZÁR AS, HAVRÁN L, RIGÓ P, CLEMENS Z, ÉS MTSAI: Prediction of general mental ability based on neural oscillation measures of sleep. J Sleep Res 2005; 14: 285-292.

63. SCHABUS M, HODLMOSER K, GRUBER G, SAUTER C, ANDERER P, KLOSCH G, ÉS MTSAI: Sleep spindle-related activity in the human EEG and its relation to general cognitive and learning abilities. Eur J Neurosci 2006; 23: 1738-1746.

64. LAINHART JE: Advances in autism neuroimaging research for the clinician and geneticist. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142: 33-39.

65. ATTWOOD T: The complete guide to Asperger’s Syndrome. London: Jessica Kingsley Publishers, 2006.

66. LAUREYS S, PEIGNEUX P, PHILLIPS C, FUCHS S, DEGUELDRE C, AERTS J. ÉS MTSAI: Experience-dependent changes in cerebral functional connectivity during human rapid eye movement sleep. Neuroscience 2001; 105: 521-525.

67. MAQUET P: The role of sleep in learning and memory. Science 2001; 294: 1048-1052.

68. STICKGOLD R, HOBSON JA, FOSSE R, FOSSE M: Sleep, learning, and dreams: off-line memory reprocessing. Science 2001; 294: 1052-1057.

69. LECONTE P, BLOCH V: Deficiency in retention of conditioning after deprivation of paradoxical sleep in rats. J R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 1970; 271: 226-229.

70. FISHBEIN W: Disruptive effects of rapid eye movement sleep deprivation on long-term memory. Physiol Behav 1971; 6: 279-282.

71. LECONTE P, HENNEVIN E: Increase of the duration of paradoxical sleep due 10 learning in the rat C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 1971; 273: 86-88.

72. MCGRATH MJ. COHEN DB: REM sleep facilitation of adaptive waking behavior: a review of the literature. Psychol Bull 1978; 85: 24-57.

73. MCCARLEY RW: Neurobiology of REM and NREM sleep. Sleep Med 2007; 8: 302-330.

74. MONTPLAISIR J, PETIT D, GAUTHIER S, GAUDREAU H, DÉCARY A: Sleep disturbances and EEG slowing in a1zheimer’s disease. Sleep Res Online 1998; l: 147-151.

75. PETIT D, GAGNON JF, FANTINI ML, FERINI-STRAMBI L, MONTPLAISIR J: Sleep and quantitative EEG in neurodegenerative disorders. J Psychsom Res 2004; 56: 487 -496.

76. HIATT IF, FLOYD TC, KATZ PH, FEINBERGI: Further evidence of abnormal non-rapid-eye mouvement sleep in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 797-802.

77. TANDON R, SHIPLEY JE, TAYLOR S, GREDEN JF, EISERA, DEQUARDO J, ÉS MTSAI: Electroencephalographic sleep abnormalities in schizophrenia. Relationship to positive/negative symptoms and prior neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 185-194.

78. HUDSON JI, LIPINSKI JF, KECK PE JR, AIZLEY HG, VUCKOVIC A, ZIERK KC, ÉS MTSAI: Polysomnographic characteristics of schizophrenia in comparison with mania and depression. Biol Psychiatry 1993; 34: 191-193.

79. POULIN J, DAOUST AM, FOREST G, STIP E, GODBOUT R: Sleep architecture and its clinical correlates in first episode and neuroleptic-naive patients with schizophrenia. Schizophr Res 2003; 62: 147-153.

80. PETRE-QUADENS O, J0UVET M: [Study of sleep disorders and of oneiric activity in the mentally retarded.] Rev Neurol (Paris) 1966; 115: 530.

81. PETRE-QUADENS O, JOUVET M: Sleep in the mentally retarded. J Neurol Sci 1967; 4: 354-7.

82. CASTALDO V, KRYNICKI V: Sleep and eye movement patterns in two groups of retardates. Biol Psychiatry 1974; 9: 231-244.

83. ESPIE CA, TWEEDIE FM: Sleep patterns and sleep problems amongst people with mental handicap. J Ment Defic Res 1991; 35: 25-36.

84. ESPIE CA, PAUL A, MCFIE J, AMOS P, HAMILTON D, MCCOLL IH, ÉS MTSAI: Sleep studies of adults with severe or profound mental retardation and epilepsy. Am J Ment Retard 1998; 103: 47-59.

85. SHIBAGAKI M, SAWATA T, TACHIBANA T: Relation between polysornnographic measures during nocturnal sleep and a quotient of behavioral development in infants with developmental disabilities. Percept Mot Skills 2004; 99: 429-434.

86. FEINBERG I. BRAUN M, SHULMAN E: EEG sleep patterns in mental retardation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1969; 27: 128-141.

87. ORNITZ EM, FORSYTHE AB, DE LA PENA A: Effect of vestibular and auditory stimulation on the REMs of REM sleep in autistic children, Arch Gen Psychiatry 1973; 29: 786-791.

88. TANGUAY PE, ORNITZ EM, FORSYTHE AB, RITVO ER: Rapid eye movement (REM) activity in normal and autistic children during REM sleep. J Autism Child Schizophr 1976; 6: 275-288.

89. ORNITZ EM, RITVO ER, BROWN MB, IA FRANCHI S, PARMELEE T, WALTER RD: The EEG and rapid eye movements during REM sleep in normal and autistic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1969; 26: 167-175.

90. LENZI GL, POMPEIANO O: Orthodromic transmission of 8th nerve volleys through the vestibular nuclei during sleep. Adv Otorhinolaryngol1970; 17: 2-27.

91. POMPEIANO O, MORRISON AR: Vestibular influences during sleep. J. Abolition of the rapid eye movements of desynchronized sleep following vestibular lesions. Alch tal Biol 1965; 103: 569-595.

92. ORNITZ EM: Vestibular dysfunction in schizophrenia and childhood autism. Compr Psychiatry 1970; 11: 159-173.

93. SPREUX F, LAMBERT C, CHEVALIER B, MERIAUX H, FREIXA I, BAQUE E, ÉS MTSAI: Modification des caracteritiques de sommeil paradoxal consecutif á un apprentissage chez I’homme. Cahiers Psycol Cognitive 1982; 2: 327-334.

94. GIGLI GL, GRUBAR IC, COLOGNOLA RM, AMATA MT, POLLICINA C, FERRI R, ÉS MTSAI: Butoctamide hydrogen succinate and intensive learning sessions: effects on night sleep of Down’s syndrome patients. Sleep 1987; 10: 563-569.

95. QUADENS O: Order and disorder in the brain function. Neuroendocrinol Lett 2003; 24: 151-160.

96. GRUBAR JC: Approche psychophysiologique du potentiel intellectuel. Enfance 1985; l: 85-90.

97. GRUBAR JC: Sleep and mental deficiency. Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin 1983; 13: 107-113.

98. ELIA M, FERRI R, MUSUMECI SA, CANDIAN C, ORVIATI S, MIANO GM, BERGONZI P: Further considerations on REM sleep in autistic subjects. Dev Brain Dysfunct 1993; 6: 352.

99. NOFZINGER EA, SCHWARTZ RM, REYNOLDS CF, THASE ME, JENNINGS JR, FRANK E, FASICZKA AL, GARAMONI GL, KUPFER DJ: Affect intensity and phasic REM sleep in depressed men before and after treatment with cognitive-behavioral therapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology 1994; 62: 83-91.

100. RIEMANN D, BERGER M, VODERHOLZER U: Sleep and depression – results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol 200l; 57: 67-103.

10J. CRAIG J, BARON-COHEN S: L’hypothese de la théorie de I’ esprit: Les enfants autistes parlent-ils de leurs reves? Psychologie Francaise 1998; 43,169-176.

102. BARON-COHEN S: Are autistic children “behaviorists “? An examination of their mental-physical and appearance-reality distinctions. J Autism Dev Disord 1989; 19: 579-600.

103. DAOUST AM, LUSIGNAN FA, BRAUN CM, MOTTRON L, GODBOUT R: Dream content analysis in persons with an autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord 2008; 38: 634-643.

104. CHOUINARD S, PAMPOULOVA T, POULIN I. LECOMTE, Y, STIP, E, GODBOUT R: Sleep habits in middle-aged, non hospitalized patients with chronic schizophrenia. Sleep 2002; 25 (Suppl): A267-A268.

105. BERTHOZ S, HILL EL: The validity of using self-reports to assess emotion regulation abilities in adults with autism spectrum disorder. Eur Psychiatry 2005, 20: 291-298.

106. AIHARA R, HASHIMOTO T: Sleep polygraphic and neuroendocrinological studies on autistic children. Brainstem Telencephalon Behavior 1986; 29-43.

107. PARMELEE AH JR, SCHULTE FJ, AKIYAMA Y, WENNER WH, SCHULTZ MA, STERN E: Maturation of EEG activity during sleep in premature infants. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1968; 24: 319-329.

108. SHIBAGAKI M, KIYONO S, WATANABE K, HAKAMADA S: Concurrent occurrence of rapid eye movement with spindle burst during nocturnal sleep in mentally retarded children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53: 27-35.

109. HARE DJ, JONES S, EVERSHED K: A comparative study of circadian rhythm functioning and sleep in people with Asperger syndrome. Autism 2006; 10: 565-575.

110. HARE DJ, J0NES S, EVERSHED K: Objective investigation of the sleep-wake cycle in adults with intellectual disabilities and autistic spectrum disorders. J Intellect Disabil Res 2006; 50: 701-710.

111. JAN JE, O’ DONNELL ME: Use of melatonin in the treatment of paediatric sleep disorders. J Pineal Res 1996; 21: 193-199.

112. MIYAMOTO A, OKI J, TAKAHASHI S, OKUN O A: Serum melatonin kinetics and long-term melatonin treatment for sleep disorders in Rett syndrome. Brain Dev 1999; 21: 59-62.

113. JAN JE, FREEMAN RD, FAST DK: Melatonin treatment of sleep-wake cycle disorders in children and adolescents. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 491-500.

114. NIR J: Melatonin for the treatment of disorders in circadian rhythm and sleep: could it form a basis for medication? Receptors Channels 2003; 9: 379-385.

115. PORTAS CM, BJORVATN B, URSIN R: Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on microdialysis studies. Prog Neurobiol 2000; 60: 13-35.

116. CHUGANI DC, MUZIK O, BEHEN M, ROTHERMEL R, JANISSE J, LEE J. ÉS MTSAI: Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol 1999; 45: 287-295.

117. CHUGANI DC: Role of altered brain serotonin mechanisms in autism. Mol Psychiatry 2002; 7: 16-17.

118. TSUJINO N, NAKATANI Y, SEKI Y, NAKASATO A, NAKAMURA M, SUGAWARAM, ÉS MTSA: Abnormality of circadian rhythm accompanied by an increase in frontal cortex serotonin in animal model of autism. Neurosci Res 2007; 57: 289-295.

119. LEVITT P, HARVEY JA, FRIEDMAN E, SIMANSKY K, MURPHY EH: New evidence for neurotransmitter influences on brain development. Trends Neurosci 1997; 20: 269-274.

120. COOK EH, LEVENTHAL BL: The serotonin system in autism. Curr Opin Pediatr 1996; 8: 348-354.

121. REDCAY E, COURCHESNE E: When is the brain enlarged in autism? A meta-analysis of all brain size reports. Biol Psychiatry 2005; 58: l-9.

122. STERIADE M: Corticothalamic resonance, states of vigilance and mentation. Neuroscience 2000; 101: 243- 276.

123. WALTER GD, WILLIAMS JH, MURRAY AD, GILCHRIST A, PERRETT DI, WHITE NA: A voxel-based investigation of brain structure in male adolescents with autistic spectrum disorder. Neuroimage 2004; 22: 619-625.

124. MCALONAN GM, CHEUNG V, CHEUNG C, SUCKLING J, LAM GY, TAI KS, YIP L, MURPHY DG, CHUA SE: Mapping the brain in autism. A voxel-based MRI study of volumetric differences and intercorrelations in autism. Brain 2005; 128: 268-276.

125. TSATSANIS KD, ROURKE BP, KLIN A, VOLKMAR FR, CICCHETTI D, SCHULTZ RT: Reduced thalamic volume in high-functioning individuals with autism. Biol Psychiatry 2003; 53: 121-129.

126. CASANOVA MF, BUXHOEVEDEN DP, SWITALA AE, ROY E: Minicolumnar pathology in autism. Neurology 2002; 58: 428-432.

127. LATIF A, HENIZ P, COOK R: Iron deficiency in autism and Asperger syndrome. Autism 2002; 6: 103-114.

128. DOSMAN CF, BRIAN JA, DRMIC IE, SENTHILSELVAN A, HARFORD MM, SMITH RW, ÉS MTSAI: Children with autism: effect of iron supplementation on sleep and ferritin. Pediatr Neuro1 2007; 36: 152-158.

129. PEIRANO P, ALGARÍN C, GARRIDO M, ALGARÍN D, LOZOFF B: Iron-deficiency anemia is associated with altered characteristics of sleep spindles in NREM sleep in infancy. Neurochem Res 2007; 32: 1665-1672.

130. JOANNIDES AA, CORSI-CABRERA M, FENWICK PB, DEL RIO PORTILLA Y, LASKARIS NA, KHURSHUDYAN A, ÉS MTSAI: MEG tomography of human cortex and brainstem activity in waking and REM sleep saccades. Cereb Cortex 2004; 14: 56-72.

131. HONG CC, GILLIN JC, DOW BM, WU J, BUCHSBAUM MS: Localized and lateralized cerebral glucose metabolism associated with eye movements during REM sleep and wakefulness: a positron emission tomography (PET) study. Sleep 1995; 18: 570-580.

132. GUNTER HL, GHAZIUDDIN M, ELLIS HD: Asperger syndrome: tests of right hemisphere functioning and interhemispheric communication. J Autism Dev Disord 2002; 32: 263-281.

133. COOK EH: Autism: review of neurochemical investigation. Synapse 1990; 6: 292-308.

134. SIMAKAJORNBOON N, GOZAL D, VLASIC V, MACK C, SHARON D, MCGINLEY BM: Periodic limb movements in sleep and iron status in children. Sleep 2003; 26: 735-738.

135. ASCHOFF J, FATRANSKÁ M, GIEDKE H, DOERR P, STAMM D, WISSER H: Human circadian rhythms in continuous darkness: entrainment by social cues. Science 1971; 171: 213-215.

136. WEVER RA: Order and disorder in human circadian rhythmicity: possible relation to mental disorders. In: Kupfer DJ, Monk TH, Barchas JD, editors. Biological rhythms and mental disorders. New York: The Guilford Press. 1988: 253-346.