Bódizs R : Alvásszabályozás és hipnotikumok: a benzodiazepin-receptor agonisták hatása. Neuropsychopharmacol. Hung. 8: 113-125 2006

Semmelweis Egyetem Budapest, Magatartástudományi Intézet
Budapest, VIII. Nagyvárad tér 4.

Érkezett: 2006. júl. 10.
Elfogadva: 2006. szept. 15.

ÖSSZEFOGLALÁS

A benzodiazepin-receptorok a ?-aminovajsav A-típusú receptorainak kötohelyeiként farmakológiai beavatkozást kínálnak a hiperpolarizációs gátlás alloszterikus moduláció általi fokozására. A legtöbb altató benzodiazepin-receptorokhoz kötodo vegyület, amelynek alvásra gyakorolt hatásait többnyire leíró módon jellemzik, az alvásszabályozás alapveto folyamatainak mérlegelése nélkül. Az alábbi áttekintésben az alvás homeosztatikus, cirkadián, ultradián és mikrostrukturális szabályozásának ismert mutatói szempontjából elemezzük az altatók hatásait. A benzodiazepinek, elvárható hatásukkal ellentétben csökkenést idéznek elo a homeosztatikus alvásszabályozás legtöbb mutatójában. A nem-benzodiazepin szerkezetu ligandok (cyclopyrrolonok, imidazopyridinek, pyrazolopyrimidinek) permisszív vagy stimuláló hatást fejthetnek ki a homeosztatikus alvásszabályozásra. Némely benzodiazepinnek markáns kronobiotikus hatása van, míg mások a cirkadián ritmussal interferálhatnak. A nem-benzodiazepin típusú hipnotikumok többnyire mentesek a kronobiotikus hatásoktól, bár a zaleplon fokozhatja a melatonintermelést. Akut hypothermiás hatásánál fogva valamennyi hipnoszedatívum utánozza a cirkadián elalvás-szignált. Az ultradián alvásszabályozás a hipnotikumok által számottevoen nem befolyásolt folyamat. Az alvás mikrostruktúrája az ébredési instabilitás formájában a legtöbb hipnotikum hatásának érzékeny mutatója. Az altatók csökkentik az ébredési instabilitást. Mikrostrukturális vonatkozásban a zolpidem rendelkezik a legeroteljesebb hatással.

KULCSSZAVAK: lassú hullámú alvás – REM alvás – inszomnia– hipnotikumok – cirkadián ritmus – benzodiazepinek – zolpidem, zaleplon, zopiclone

SLEEP-MODULATION AND HYPNOTICS: EFFECTS OF BENZODIAZEPINERECEPTOR’S AGONISTS

As binding sites of the ?-amino butyric acid receptor complexes benzodiazepine-receptors offer a possibility to enhance hyperpolarizationbased inhibition by allosteric modulation. Most of the hypnotic drugs are compounds that bind to benzodiazepine receptors. The effects of these drugs are usually characterized at a descriptive level, without deliberation of the basic processes involved in sleep regulation. This review follows the analysis of hypnotic’s effect from a perspective of homeostatic, circadian, ultradian and microstructural regulation of sleep. In contrast to their expected effect benzodiazepines produce a decrease in most of the markers of homeostatic sleep regulation. Ligands with non-benzodiazepine structure (cyclopyrrolones, imidazopyridines, pyrazolopyrimidines) have a permissive or even stimulating effect in some measures of homeostatic sleep regulation. Some benzodiazepines have marked chronobiotic effects, while others interfere with circadian rhythms. The nonbenzodiazepine- type hypnotics are mostly free of chronobiotic effects, although zaleplon may increase melatonin release. Given their acute hypothermic effect all hypnosedatives mimic the circadian signal of sleep initiation. Ultradian sleep regulation is largely unaffected by hypnotics. The microstructure of sleep as quantified by arousal instability is a sensitive measure of the effect of most of the hypnotics. Hypnosedatives decrease arousal instability. Zolpidem has the strongest effects in microstructural terms.

KEYWORDS: slow-wave sleep – REM sleep – insomnia – hypnotics – circadian rhythm – benzodiazepines – zolpidem, zaleplon, zopiclone

A benzodiazepin-receptorok

A gamma-aminovajsav (GABA) A-típusú receptorai a Cl^– ionok áramlását és ezáltal a sejtek hiperpolarizációját szabályozó komplexumok. A GABA molekulák mellett a barbiturátokat, a neuroszteroidokat, a benzodiazepineket, a cyclopyrrolonokat, az imidazopyridineket és a pyrazolopyrimidineket is megkötik. A felsorolt ligandok kötohelyei különböznek a GABA molekulák kötohelyétol. Ez a különbség a hatásaikban is megmutatkozik. A jelenkori klinikai gyakorlatban alvásindukció céljából elsosorban a benzodiazepin-típusú kötohelyek szedatohipnotikus potenciálját kamatoztatják (Gottesmann, 2002). Funkcionális szempontból ide tartoznak a cyclopyrrolonok, az imidazopyridinek és a pyrazolopyrimidinek is. A benzodiazepin- típusú kötohely ligandjai az alloszterikus moduláció mechanizmusa révén befolyásolják a GABA kötodés hatására bekövetkezo ionáramlást: a terápiás céllal használt készítmények pozitív alloszterikus modulációja fokozott Cl^– beáramlást eredményez (Wafford, 2005). A benzodiazepin- receptorok – vagy más néven ? receptorok – farmakológiai tulajdonságaik alapján legalább 3 kategóriába sorolhatóak, melyek közül ketto centrális egy pedig perifériás lokalizációjú (Kostowski, 1995). A GABA receptorok molekuláris alegységeinek azonosítása nyomán a receptortípusok és kötohelyek sokféleségére derült fény. Az ?, ß, ?, ?, ?, ?, ? és ? típusú alegységek különbözo altípusai és azok változatos kombinációi egymástól eltéro és egymással megegyezo benzodiazepintípusú kötohelyeket határozhatnak meg. Jelenleg 19 alegységet ismerünk (?1-6, ß1-3, ?1-3, ?, ?, ?, ? és ?1-3), melyek az 5 alegységbol felépülő GABA_A receptortípus 14 azonosított változatát határozzák meg. A leggyakoribb típus emlosökben az ?1ß2?2 kombináció, amiben két ?1, két ß2 és egy ?2 alegység van (Rudolph és mtsai, 2001; Wafford, 2005). Vélhetoen ez felel meg a korábbi terminológia szerinti 1-es típusú benzodiazepin (?1) receptornak (Kostowski, 1995). Jóllehet a benzodiazepin receptorok szelektív ligandjai elsosorban a GABA_A receptor ? alegységének típusa szerint különülnek el, tény hogy a ?2 alegység jelenléte elengedhetetlen feltétele a benzodiazepin-típusú farmakológiai hatások létrejöttének (Rudolph és mtsai, 2001). Ennek valószínu oka, hogy a benzodiazepin kötohely az ? és a ?2 alegység között található (Araujo és mtsai, 1996; Besnard és mtsai, 1996).

Egybevágó eredmények támogatják azt a hipotézist, miszerint a szedatohipnotikus hatást az ?1 alegységet tartalmazó GABA_A receptortípusok benzodiazepin-kötohelyeinek agonistái váltják ki (McKernan és mtsai, 2000; Johnston, 2005). Például a zolpidem-inszenzitív ?1 alegységet hordozó ?1(H101R) egértörzsben a potens hipnotikus hatásokkal rendelkezo imidazopyridin-szerkezetu zolpidem nem csökkenti a motoros aktivitást (Crestani és mtsai, 2000). Mivel a benzodiazepinek antikonvulzív hatása részben szintén az ?1 alegységet tartalmazó GABA_A receptorral kapcsolatos, az ?1 alegységet a központi idegrendszer általános ingerlékenységét meghatározó egyik tényezojének tekintik (Kralic és mtsai, 2002). Ezzel szemben az anxiolitikus hatásért az ?2 és/vagy ?3 alegységet tartalmazó GABA_A receptorkomplexumok felelosek (Rudolph és Möhler, 2006). Az ?1 és ?3 alegységet egyszerre tartalmazó GABA_A receptorok 70:30 arányban ?1 receptortípusnak megfelelo benzodiazepineket-köto tulajdonságokat mutatnak (Araujo és mtsai, 1996). A kognitív toxicitás vagy benzodiazepin-indukált anterográd amnézia részben szintén az ?1, másfelol pedig az ?5 alegységgel kapcsolatos hatás (Rudolph és Möhler, 2006).

Az egyes receptortípusok alloszterikus modulációja különbözoképpen befolyásolhatja a terápiás célként kituzött, adott klinikai kontextusban releváns fohatást. Például az ?2 alegységet tartalmazó GABA_A receptorok diazepam általi alloszterikus modulációja a diazepam-indukált alvás alatti EEG módosulásokkal hozható összefüggésbe, míg maga a hipnotikus hatás az ?1 alegységen keresztül érvényesül (Tobler és mtsai, 2001; Kopp és mtsai, 2004).

A különbözo receptortípusokhoz való kötodésüket illetoen a benzodiazepinek jellegzetesen nem-szelektívek, hiszen az ?1, ?2, ?3, ?5 alegységek valamelyikét, a ß alegység valamelyikét és a ?2 alegységet tartalmazó GABA_A receptorokon egyaránt váltanak ki hatást (Rudolph és Möhler, 2006). Ezzel szemben az imidazopyridinek csoportjába tartozó zolpidem, valamint a pyrazolopyrimidinek csoportjába tartozó zaleplon és indiplon az ?1 alegységet tartalmazó benzodiazepin- kötohellyel szembeni preferenciával jellemezhetok (szelektív ?1 agonisták) (Besnard és mtsai, 1996; George, 2001; Sanna és mtsai, 2002; Johnston, 2005; Rudolph és Möhler, 2006; Petroski és mtsai, 2006). A zopiclone és az eszopiclone a cyclopyrrolonok csoportjába tartozó nem benzodiazepin típusú altatók. A cyclopyrrolonok nem szelektálnak a klasszikus terminológia szerinti 1-es és 2-es típusú benzodiazepin-receptorok között, amelyeken a zopiclone valószínuleg parciális agonistaként viselkedik (Concas és mtsai, 1994).

Az altatóként használt benzodiazepineket szokás még farmakokinetikai sajátosságaik alapján is jellemezni. Hipnotikumként azok a benzodiazepinek válnak be, amelyek bevitelt követo 12-ik órában mért plazmaszintje a maximális plazmaszint 30%-a vagy kisebb (0,3-nál kisebb reziduális frakció) (Amrein és mtsai, 1983). A 0,3 alatti reziduális frakciójú hatóanyagok hosszú és rövid felezési idejuek is lehetnek (Bitter és Rihmer, 1989). Ennek a ténynek, valamint az aktív metabolitok kérdésének a mérlegelése a benzodiazepin- típusú altatókat nagyvonalakban a hosszú, a közepes és a rövid hatástartamú hipnotikumok csoportjának valamelyikébe sorolja be (Köves és Halász, 1992).

Vannak azonban olyan kérdések, amelyek nem feltétlenül válaszolhatók meg a farmakológiai szelektivitás vagy a hatástartam keretei között. GABA_A receptorok a központi idegrendszer szinte bármely pontján fellelhetoek és gyakran az egymással antagonisztikus alvásszabályozó rendszerek mindkét oldalán fontos, de egymással ellentétes szerepet játszanak (Lu és mtsai, 2006). Másfelol a mégoly szelektív készítményeket is elsosorban leíró módon, és nem az élettani alvásszabályozás alapveto folyamatainak ismeretében jellemezték. Alapveto szükség van tehát arra, hogy az alvásszabályozás és nem csak az alvásfenomenológia szempontjából (Parrino és Terzano, 1996) jellemezzük az egyes altatókat. Az alábbi szakirodalmi összefoglaló az alvásszabályozás szempontjából nyújt áttekintést az altatók alvásélettani hatásairól, és mint ilyen a releváns adatok elore megfogalmazott és elméletileg megalapozott ismérvek szerinti értékelésére törekszik.

Az ébren töltött ido és az alvás homeosztázisa

Nem sokkal az emberi alvás Rechtschaffen és Kales (1968) által kidolgozott kritériumrendszerének ismertetése után közölték azt a felismerést, amely szerint az alvás 4-es stádiumának idotartama összefüggésben áll az elozetesen ébren töltött idovel (Webb és Agnew, 1971). Az összefüggés exponenciális görbével írható le, és amennyiben a hasonlóan viselkedo 3-as stádiumú alvással egyesített adatokat tekintjük (lassú hullámú alvás), az ébren töltött ido és a lassú hullámú alvás ideje közötti kapcsolat egy lassan telítodo exponenciális függvénnyel jellemezheto (Webb, 1989). Az ébrenlét és az alvás között fennálló és homeosztatikus szabályozásra utaló kölcsönös viszony további alátámasztását az alvás-EEG quantitatív feldolgozása jelentette. A 4-es stádiumú alvást a lassú hullámú EEG aktivitás dominanciája jellemzi. A napközbeni alvások során mért lassú hullámú EEG aktivitás (0,75-4,5 Hz) teljesítménysurusége egy lassan telítodo exponenciális függvény formájában tükrözte az elozetesen ébren töltött ido mennyiségét (Borbély és mtsai, 1981; Borbély, 1982). Késobb kimutatták, hogy az ébrenlét alatti frontális ? aktivitás (~4-8 Hz) az ébren töltött ido lineáris függvénye. A frontális ? aktivitás alvásmegvonás során való növekedésének üteme pozitívan korrelál az alvásmegvonást követo alvás ideje alatti lassú hullámú aktivitás fokozott szintjével (Finelli és mtsai, 2000). A 4-es stádiumú alvás illetve a lassú hullámú aktivitás a magas ébresztési küszöbbel jellemezheto mély, szellemileg és testileg pihenteto alvás sajátjai. Az ébrenlét alatti ? aktivitás viszont az álmosság fiziológiai korrelátuma. Az alvás homeosztatikus szabályozása tehát a 4-es stádiumú alvásban, az alvás ideje alatti lassú hullámú EEG aktivitásban illetve az ébrenlét ideje alatti ? aktivitásban nyilvánul meg. Az altatók természetes alvásfokozási potenciálja tehát ezekkel a mutatókkal jellemezheto.

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása a lassú hullámú alvásra

A benzodiazepinek a legtöbb vizsgálati eredmény szerint csökkentik a 4-es stádiumú alvásban (Monti és mtsai, 1981; Parrino és Terzano, 1996) vagy a lassú hullámú (3+4. stádium) alvásban (Kales és mtsai, 1976; Adam és Oswald, 1984; Saletu és mtsai, 1994; Poyares és mtsai, 2004) töltött idot. Ettol eltéro hatásokat eredményeztek a nem-benzodiazepin szerkezetu benzodiazepin-receptor agonistákkal történo kezelések. Ezeknek a készítményeknek közös jellemzoje, hogy kevésbé vagy egyáltalán nem csökkentik a lassú hullámú alvásban (3+4-es stádiumok) töltött idot. Ezt zopiclone (Stutzmann és mtsai, 1992; Hayashida és mtsai, 1993), eszopiclone (Zammit és mtsai, 2004), zolpidem (Blois és mtsai, 1993; Scharf és mtsai, 1994; Roth és mtsai, 1995; Benoit és Goldenberg, 1996; Monti és mtsai, 1996, 2000) és zaleplon (Walsh és mtsai, 2000) kezelés során is leírták. Sot, bizonyos megfigyelések szerint ezek a hipnotikumok – elsosorban inszomniásoknál – fokozhatják is a lassú hullámú alvásban töltött idot. A placebohoz képest a lassú hullámú alvás fokozódását figyelték meg zolpidemmel kezelt primer inszomniában, valamint neurotikus tünetekkel és stresszel összefüggo inszomniában (Parrino és mtsai, 1999; Saletu-Zyhlarz és mtsai, 2000). Középkorú inszomniásoknál a zolpidem 10-rol 20 %-osra növelte a lassú hullámú alvás részarányát a kezelés elso napján. A hatás késobb mérséklodött, de a 4 hetes kezelés során mindvégig mérheto volt (Terzano és mtsai, 1997). A zolpidemkezelés a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD-10) szerinti nem-organikus inszomniában szenvedo páciensek esetében szignifikánsan több lassú hullámú alvást eredményezett a benzodiazepin (brotizolam) kezelésnél (Uchimura és mtsai, 2006). Idos személyeknél fiziológiásan csökkent a lassú hullámú alvás összideje (Feinberg, 1989). A zopiclone, szemben a temazepammal fokozta lassú hullámú alvásban töltött idot egészséges idos személyeknél (Hemmeter és mtsai, 2000). Az egészséges, de rossz alvásról panaszkodó önkéntes vizsgálati személyeknél 10 mg zolpidem szignifikánsan fokozta a 4-es stádiumú alvásban töltött idot (Benoit és mtsai, 1994). Más vizsgálatokban zolpidem és zopiclone hatására fiatal önkénteseknél is fokozott lassú hullámú alvásidot írtak le (Copinschi és mtsai, 1995; Nakajima és mtsai, 2000; Kanno és mtsai, 2000). A zaleplon nappali alvás során fokozta az egészséges önkéntesek lassú hullámú alvásának idejét (Whitmore és mtsai, 2004). Egy összehasonlító vizsgálatban egészséges középkorú vizsgálati személyek zolpidem hatására több idot töltöttek lassú hullámú alvásban, mint zopiclone, lorazepam vagy triazolam kezelés hatására (Parrino és mtsai, 1996). A nem benzodiazepin-szerkezetu benzodiazepin-receptor agonisták lassú hullámú alvást fokozó hatását egyes állatkísérletek is igazolják. A zolpidemmel (Renger és mtsai, 2004), valamint a zaleplonnal és a zopiclone-nal (Noguchi és mtsai, 2004) kapcsolatban is észleltek lassú hullámú alvást serkento hatásokat patkányokban.

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása az alvásfüggo lassú hullámú EEG aktivitásra

A quantitatív EEG vizsgálatok eredményei szerint benzodiazepin-kezelés csökkenti az alvás NREM fázisaiban mért lassú hullámú EEG aktivitást (Parrino és Terzano, 1996). Ezt a hatást valamennyi vizsgált benzodiazepin-készítmény vonatkozásában, rövid és hosszú távú kezelés során is leírták embereknél (Tan és mtsai, 1998, 2003; Borbély és Achermann, 1991; Achermann és Borbély, 1987) és patkányokban (Lancel és mtsai, 1996) egyaránt.

Zolpidem és zaleplon hatására is csökken a NREM alvás alatti lassú hullámú aktivitás (Feige és mtsai, 1999), de a hatás a legtöbb zolpidemmel készült vizsgálat eredménye szerint a benzodiazepineknél tapasztalthoz képest enyhébb (Feinberg és mtsai, 2000), illetve szukebb frekvenciasávot (1.25-2.5 Hz) érint (Brunner és mtsai, 1991), ami nem minden esetben éri el a statisztikai szignifikancia szintjét (Monti és mtsai, 2000). A lassú hullámú EEG aktivitás legalsó, és nem minden vizsgálatban mért frekvenciakomponense az 1 Hz alatti frekvenciasáv, ami úgy funkcionálisan, mint a kognitív korrelátumok alapján némileg elkülönítheto az 1 Hz fölötti komponensektol, az elektrofiziológiai szakirodalomban lassú oszcillációként ismert (Steriade és mtsai, 1993). Monti és mtsai (2000) eredményei szerint a NREM alvás alatt regisztrált EEG 0,25-1,0 Hz-es frekvenciasávjának teljesítménysurusége zolpidem hatására fokozódott. Ez az eredmény a kognitív mellékhatásprofil szempontjából is jelentos lehet, mivel a lassú oszcilláció lokális mutatói pozitív összefüggésben állnak az illeto agyi régióhoz kapcsolódó és a megfelelo neuropszichológiai tesztekben nyújtott teljesítménnyel (Bódizs és mtsai, 2002; Anderson és Horne, 2003). Mindazonáltal az alvásmegvonás által eloidézett alvásnyomás-fokozódás EEG jegyei és a zolpidem-indukált alvás EEG mutatói különbségei a két beavatkozás különbözo alvásindító mechanizmusára engednek következtetni (Landolt és mtsai, 2000).

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása az ébrenlét alatt mért EEG aktivitásra

A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a benzodiazepin receptor agonisták ébrenlét alatti ? aktivitásra gyakorolt serkento hatását. Öt, benzodiazepinekkel végzett farmako-EEG vizsgálatból ketto fokozott, három csökkent és egy változatlan ? aktivitásról számol be (de Visser és mtsai, 2003). Nem észleltek ébrenlét alatti ? aktivitásbeli változást flunitrazepam és (Lucchesi és mtsai, 2003) és triazolam (Urata és mtsai, 1996) hatására. Továbbá sem a temazepam, sem pedig a flunitrazepam plazmaszintje nem mutatott összefüggést az ébrenlét alatti ? aktivitással (Saletu és mtsai, 1986). Az ébrenlét alatti EEG ? aktivitást a zopiclone sem befolyásolja (Yamadera és mtsai, 1997a,b). Az intravénásan adagolt zolpidem szintén nem befolyásolta az EEG ? sávját (Patat és mtsai, 1994). Ugyanígy nem észleltek ? aktivitásbeli fokozódást orálisan adagolt zolpidem és zaleplon hatására (Greenblatt és mtsai, 1998). Az itt felsorolt vizsgálatokétól némileg eltéro módszerrel lorazepam hatására fokozott számban találtak lassú ? aktivitással jellemezheto periódusokat az EEG felvételekben (Fingelkurts és mtsai, 2004).

Megjegyzendo, hogy a lorazepam, a zolpidem és a zopiclone egyaránt fokozzák az ébrenlét alatti ? (1-4 Hz) aktivitást (Fingelkurts és mtsai, 2004; Patat és mtsai, 1994; Yamadera és mtsai, 1997b), sot az egyik vizsgálatban a zopiclone-indukált ?-amplitúdó-fokozódás pozitívan korrelált az éjszakai alvás elso két ciklusának lassú hullámú alvásidejében tapasztalható növekedéssel (Yamadera és mtsai, 1997). Mindamellett az alvásmegvonás által eloidézett fokozott alvásnyomás legmegbízhatóbb ébrenlét alatti EEG markerének emberekben és patkányokban egyaránt a ? aktivitás bizonyult (Finelli és mtsai, 2000; Vyazovskiy és Tobler, 2005).

A benzodiazepin-receptor agonisták és a REM alvás homeosztázisa

Az alvás homeosztázisának másik vonatkozása a REM alvás kapcsán merül föl. A rendelkezésre álló tapasztalatok ugyanis arra engednek következtetni, hogy a REM alvás – eroteljes cirkadián szabályozottsága mellett – önálló homeosztatikus szabályozással is rendelkezik (Ocampo-Garcés és mtsai, 2000). A szelektív REM megvonás REM visszacsapást (rebound-ot) eredményez (Werth és mtsai, 2002), aminek farmakológiai jelentoségét elsosorban a REM alvást csökkento szerek megvonása utáni REM visszacsapás tüneteiben (zavart, kevésbé pihentteto alvás, élénk álmodás, rémálmok, stb.) kereshetjük. A benzodiazepinek – bár nem tartoznak a REM alvást eroteljesen gátló szerek közé – valamelyest csökkentik a REM alvásban töltött idot és foleg a REM alvással összefüggo szemmozgások gyakoriságát (Parrino és Terzano, 1996; Pagel és Barnes, 2001). A szemmozgások a REM szakasz fázisos mutatói, amelyek feltehetoen a REM alvás intenzitását jelzik, a NREM alvás ideje alatti lassú hullámú EEG aktivitással analóg módon. A benzodiazepinek REM gátló hatása tehát mindkét vonatkozásban jelentos lehet.

A zopiclone és a temazepam is csökkentik a REM alvás ideje alatti szemmozgások gyakoriságát (Hemmeter és mtsai, 2000). Ugyanezt állapították meg a triazolammal és a lormetazepammal kapcsolatban is (Kubicki és mtsai, 1987). A triazolammal, a flunitrazepammal és a flurazepammal kezelt önkénteseknél gyakran abortív REM fázis figyelheto meg az elso alvásciklusban, amit a REM alvásra jellemzo poligráfiás jegyek inkomplett együttállása jellemez (Borbély és Achermann, 1991). Egészséges önkénteseknél a triazolam csökkenti a REM alvásban töltött idot és elhagyását követoen REM visszacsapás jelentkezik. Ugyanez nem jellemzo a zolpidemre, aminek REM-csökkento hatása az éjszaka elso 150 percére korlátozódott, majd az ezt követo REM növekedés öszszességében kompenzálta a korábbi csökkenést (Kanno és mtsai, 2000). Rosszul alvó személyeknél a zolpidem nem befolyásolta a REM alvás idobeli megoszlását (Besset és mtsai, 1995). A zolpidem megvonása általában nem okoz REM visszacsapást (Hoehns és Perry, 1993). Mások a rövid felezési ideju benzodiazepinek csoportjába sorolható triazolammal sem észleltek REM-csökkenést, sem pedig megvonást követo visszacsapást inszomniásoknál (Pregram és mtsai, 1980). Greenblatt és mtsai (1975) ugyanezt jelezték a hosszú felezési ideju flurazepammal kapcsolatban. Inszomniás csoportban az eszopiclone nem csökkentette a REM alvás összidejét (Zammit és mtsai, 2004).

Benzodiazepin-receptor agonisták és homeosztatikus alvásszabályozás: összegzés

Összegezve a fentieket, elmondhatjuk, hogy a benzodiazepinek és a benzodiazepin receptorokhoz kötodo hipnotikumok alvást kelto hatása elsosorban nem a homeosztatikus alváskészség fokozása formájában nyilvánul meg. Az alvás homeosztázisának három kiemelt mutatója közül egyikkel kapcsolatban sem egyértelmu a hipnotikumok ezen csoportjainak hatása. Sot, a benzodiazepinek egyenesen ellentétes hatást fejtenek ki: csökkentik a lassú hullámú alvásban töltött idot és a NREM alvás ideje alatti lassú hullámú EEG aktivitást. A nem-benzodiazepin szerkezetu készítmények ilyen irányú megítélése a három mutatóból 1-ben pozitív eredménnyel zárult. Elsosorban a zolpidemmel kapcsolatban van sok arra utaló bizonyíték, hogy alkalmazása nem befolyásolja az alvásszerkezetet vagy fokozza a lassú hullámú alvásban töltött idot. A zolpidemmel kapcsolatban a NREM alvás alatti lassú hullámú EEG aktivitás gátlása is kedvezobb képet mutat, hiszen ez a gátlás kevésbé kifejezett és csak bizonytalan, szuk frekvenciatartományokban nyilvánul meg, érintetlenül hagyva vagy egyenesen fokozva a lassú, 1 Hz alatti oszcillációt. A lassú oszcilláció valamennyi NREM alvás ideje alatti ritmikus elektromos aktivitásmintázatot csoportosító és szinkronizáló tényezo (Steriade, 2006), ugyanakkor megteremti azt a funkcionális állapotot, amiben lehetoség nyílik az ébrenlét alatti agyi aktivitás hatásainak NREM alvás általi visszafordítására. A lassú (< 1 Hz) oszcilláció ezen permisszív elmélete feltételezi, hogy ez a visszafordítás az 1-4 Hz-es frekvenciájú EEG aktivitás által jelzett folyamatok hatására történik meg (Campbell és mtsai, 2006). A zolpidem-indukált 0,25-1,0 Hz-es EEG aktivitás fokozódásából tehát az következik, hogy egy permisszív hatást kiváltó szerrel van dolgunk, ami lehetoséget teremt az alvásigény kielégítésére, de aktívan nem fokozza azt.

A REM alvás homeosztázisát a benzodiazepinek kedvezotlenül befolyásolják, mivel egy kielégítetlen REM szükségletet halmoznak föl, ami a gyógyszermegvonást követoen visszacsapás formájában okoz REM-többletet és módosult alvásstruktúrát. A nem-benzodiazepin szerkezetu szerek ebben az esetben is jelentosen kedvezobb képet mutatnak, bár e vonatkozásban még távolról sincs elég adat a kép teljessé tételéhez.

A napszak és az alvás cirkadián szabályozása

A kronobiológiai ismeretek gyarapodásának köszönhetoen az 1980-as évekre az alvás és a biológiai ritmusok kapcsolata evidenciaként épült be az alvásszabályozásról vallott nézetekbe és modellekbe (Webb, 1994). A biológiai ritmusok közül a cirkadián ritmusoknak van kiemelkedo szerepe az alvásidozítésben és az alvásminoségben. Az a felismerés, hogy az alvás egy ritmikus folyamat, ami éjszakáról-éjszakára ismétlodik, kiegészítette a homeosztatikus alvásszabályozás során feltárt összefüggésekre épülo elképzeléseket. Egyik hatékony szintézis az alvásszabályozás két-folyamat modelljében öltött testet, amely szerint az alvás egyszerre függ egy homokóra-mechanizmustól és egy oszcillátortól. Elobbi az idoben halmozódó és alvás során kielégítodo alvásszükségletet (homeosztatikus szabályozás), utóbbi pedig az alvás idozítésének illetve a biológiai nappalnak és éjszakának az elkülönítését (cirkadián szabályozás) biztosítja (Borbély, 1982). A homeosztatikus szabályozás hajlékonyságot biztosít az alvás átmeneti felfüggesztése, meghosszabbítása illetve módosítása esetén. A cirkadián szabályozás az állandóságot képviseli, és ezért szükség esetén csak lassan és fokozatosan módosítható az éjszakai alvás preferenciája, illetve az átmeneti alvásidozítésbeli módosulásokat követoen a rendszer visszatér saját korábbi állapotába.

A cirkadián ritmus markerei általában olyan változók, amelyek elsosorban a napszaktól és nem az alvás-ébrenléttol függenek. A cirkadián szabályozással szoros kapcsolatban álló hormonális ritmusok a melatonin és a kortizol napszakfüggo felszabadulási ritmusai, továbbá cirkadián kontroll alatt áll a magtemperatúra napszakos ritmusa, illetve amennyiben alvásra van lehetoség, a REM alvás megoszlásának napszakfüggosége is (Klerman és mtsai, 2002; Dijk és Lockley, 2002). A cirkadián szabályozás a hypothalamusban a nucleus suprachiasmaticus neuronjainak molekuláris biológiai óráiban kódolódik: a feedback szabályozás alatt álló ritmikus génexpresszió (periódus és cryptochrome gének) hozzávatolegesen 24 órás ciklusai által meghatározott (Hirota és Fukada, 2004). Kiemelt jelentosége van a melatoninnak, amelynek felszabadulása cirkadián kontroll alatt áll, de másrészrol ezt a külso fény is gátolni képes. A melatonin visszahat a suprachiasmaticus nucleusra a neuronokon található melatoninreceptorok révén, ezáltal a belso biológiai napszak és a külso fizikai (napsütés) vagy társadalmi (mesterséges világítás) napszak közötti közvetíto funkcióval bír (Arendt, 2005).

A cirkadián szabályozás tehát elsosorban, de nem kizárólagosan az alvásidozítésre vonatkozik. Mint láttuk hatása van az alvásciklusok összetételére is, hiszen a hajnali és reggeli órákban eroteljes REM-nyomást gerjeszt. Továbbá a magtemperatúra cirkadián ritmusa eroteljesen befolyásolja az alvásmélységet és az alvásminoséget is. A magas és az alvás elso órájában gyorsan csökkeno magtemperatúra a 4-es stádiumú alvás kedvezo feltétele. Ezt részben a cirkadián ritmicitás vezérli, de az életmódbeli tényezoknek (testmozgás, napközbeni passzív melegítés, hálószoba alacsonyabb homérséklete) is fontos szerepe lehet az elalváskörnyéki holeadásban (Sewitch, 1987).

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása a hormonális cirkadián ritmusokra

A cirkadián ritmus hormonális markerei tekintetében a benzodiazepin receptor agonisták korántsem egynemuek. Egy nyugati irányú repüloutazást szimuláló vizsgálatban az új idozóna szerinti délutáni, majd esti triazolam adagolás segítette a cirkadián ritmus hormonális markerekkel (kortizol) és alvás-ébrenlét ciklusokkal becsült késleltetését (Buxton és mtsai, 2000). Nem észleltek viszont triazolam-indukált melatoninszekréció-változást nyulaknál (Noguchi és mtsai, 2003), ezért feltételezheto, hogy a hatást nem a melatonin közvetíti. Másrészt a szintén benzodiazepin-szerkezetu temazepam nem volt hatással a melatoninritmus idozónaváltáshoz való alkalmazkodásának ütemére, tehát nem mutatott kronobiotikus hatásokat (Donaldson és Kennaway, 1991).

Ezzel szemben a flunitrazepam esti adagolása csökkenti az éjszakai melatoninszekréciót, tehát a cirkadián alvásszabályozással interferál (Hajak és mtsai, 1996). Egészséges önkéntes noi kísérleti alanyoknál az este adagolt zolpidem nincs hatással a cirkadián ritmicitás hormonális markereire, de enyhe hyperprolaktinémiát okoz (Copinschi és mtsai, 1995). Nyulaknál a zaleplon fokozza, a zopiclone viszont nem befolyásolja a melatoninszekréciót (Noguchi és mtsai, 2003).

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása a magtemperatúrára

Kevés adat van a benzodiazepin receptor agonistáknak a magtemperatúra cirkadián ritmusára gyakorolt hatásáról. A diazepamról kimutatták, hogy nem befolyásolja a patkányok magtemperatúrájának cirkadián ritmusát (Djeridane és mtsai, 2005). A zopiclone elosegíti a jet-lag szindrómával való megbirkózást, de ez feltehetoleg a hipnotikus és nem a kronobiotikus hatással kapcsolatos (Daurat és mtsai 2000). Fontos megjegyezni viszont, hogy az altatók a kronobiotikus hatás hiányában is mímelhetik a természetes körülmények között részben cirkadián ritmus által vezérelt (valójában többtényezos) elalváskori magtemperatúra-csökkenést. Az eroteljes kronobiotikus hatással rendelkezo, de esetenként hipnotikumként is használt melatonin mellett a benzodiazepin-szerkezetu temazepam (Gilbert és mtsai, 2000), valamint a zopiclone (Holmes és mtsai, 2002) is akut magtemperatúra-csökkenést idéznek elo. A temazepam hipnotikus hatásaival szembeni tolerancia a hypothermiás hatással szembeni toleranciával párhuzamosan alakult (Gilbert és mtsai, 2000). Állatkísérleti eredmények szerint a benzodiazepinek csoportjába tartozó diazepam, valamint a nem-benzodiazepin szerkezetu zolpidem is hypotermiás hatással jellemezhetoek (Mailliet és mtsai, 2001). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a szedatohipnotikus hatású vegyületek (ideértve az etanolt és az általános anesztetikumokat is) a cirkadián alvás-szignált utánozva magtemperatúracsökkenést idéznek elo, ezáltal is elosegítve az elalvást (Holmes és mtsai, 2002).

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása a ritmikus génexpresszióra: összegzés

A cirkadián ritmus generálásában szerepet játszó periódus gének expresszióját a triazolam és brotizolam is csökkentik, ami szoros összefüggésben állhat e szerek kronobiotikus hatásaival (Akiyama és mtsai, 1999; Yokota és mtsai, 2000). Utóbbi eredmények arra utalnak, hogy a benzodiazepinek egy egyelore még nem kelloképpen körülhatárolt csoportjának képviseloi markáns kronobiotikus hatásokkal rendelkeznek. Továbbá a zopiclone és a zolpidem feltehetoleg mentes a kronobiotikus hatásoktól. A zaleplon ilyen irányú megítélése még kérdéses, de a melatoninszekréciót serkento hatásából úgy tunik, módosítja a cirkadián ritmicitást.

Alvásciklusok, alvásfázisok és ultradián alvásszabályozás

Az alvás ultradián szabályozása a NREM-REM ciklusok egymásutániságában nyilvánul meg. Az alvásciklusok hossza fajspecifikus, embernél általában 90 perc. Ezen belül a NREM alvás különbözo stádiumainak illetve a REM fázisnak a részaránya egyéb tényezok függvényében (életkor, nappali aktivitás, homeosztatikus szabályozás, cirkadián hatások) változó. A NREM és a REM alvás ciklikus váltakozását a REM alvást bekapcsoló (REM-on) és a REM alvást kikapcsoló (REM-off) neuronok alternáló és egymást kölcsönösen gátló tüzelési mintázata idézi elo. Mindkét rendszer agytörzsi, a REM-on vélhetoen cholinerg, a REM-off pedig aminerg sejtcsoportokból áll. A GABA mindkét rendszer muködését befolyásolja, hiszen a REM-off és a REM-on rendszerek egyaránt kapnak GABAerg afferentációkat (Pace-Schott és Hobson, 2002). Újabban fölmerült, hogy az ultradián alvásciklusok valójában két GABAerg rendszer alternáló muködése által generáltak (Lu és mtsai, 2006). A NREM-REM ciklusok dinamikáját a homeosztatikus alvásszabályozás keretében már ismertetett lassú hullámú EEG aktivitás szinuszoid lefutása jellemzi, aminek a homeosztatikus szabályozás csillapított amplitúdót kölcsönöz (ciklusról-ciklusra alacsonyabb amplitúdójú lassú hullámú aktivitás). Az ultradián alvásszabályozás dinamikája nyomon követheto a lassú hullámú EEG aktivitás alvás közbeni lefutásában illetve a NREM és a REM alvásfázisok egymásutániságának szabályszeruségében.

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása az ultradián ritmusokra

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a benzodiazepinek és a nem benzodiazepin-szerkezetu hipnotikumok nem módosítják jelentosen az alvásszabályozás ultradián komponensét. A midazolam, a triazolam, a flunitrazepam és a flurazepam egészséges önkénteseknél nem módosítják számottevoen a lassú hullámú EEG aktivitás lefutásának ciklikus dinamikáját (Borbély és Achermann, 1991; Aeschbach és mtsai, 1994). Bár a legtöbb tanulmány expliciten nem tér ki erre, megemlítendo, hogy az ultradián alvásszabályozási komponens módosulására utaló adat (ciklusok meghosszabbodása, megrövidülése, széttöredezettsége, megfordulása) általában nem lelheto fel a hipnotikumok szóban forgó csoportjait poliszomnográfiás módszerrel vizsgáló tanulmányokban. A zolpidemre és a zopiclonera ugyanez vonatkozik (Aeschbach és mtsai, 1994; Besset és mtsai, 1995). A ? alvás regularitási indexe a lassú hullámú EEG aktivitás csillapított szinuszoid oszcillációjának mutatója és az alvásszabályozás ultradián komponensét számszerusíti. Egészséges önkénteseknél zolpidem hatására a ? alvás regularitási indexe nem változik a placeboval kezelt csoportéhoz képest (Ferrilo és mtsai, 1992).

A ciklikusan váltakozó mintázat és az alvás mikrostruktúrája

Az alvás mikrostrukturális szerkezete kiemelt figyelmet érdemel, hiszen számos bizonyíték támogatja azt a felismerést, hogy a makrostrukturális változások (alvásstádiumok és alvásfázisok összideje, illetve megoszlása és arányai) a mikrostrukturális változásokon keresztül érvényesülnek, vagyis a makrostrukturálisan megzavart alvás csak a mikrostrukturális szabályozás által biztosított alkalmazkodóképesség zavarát követoen észlelheto. A nem kielégíto és nem pihenteto alvás sokkal pontosabban jellemezheto a mikroébredések különbözo típusainak megoszlásával és gyakoriságával, mint az alvásstádiumokkal. Sot nagyon gyakran az alvásminoségre vonatkozó szubjektív panasz egyáltalán nem ragadható meg makrostrukturális terminusokban (Halász és mtsai, 2004). Megjegyzendo ugyanakkor, hogy az alvási EEG quantitatív elemzése legtöbbször a mikrostrukturális fluktuáció kiátlagolt képét adja, ilyen szempontból tehát szintén információvesztéssel járhat.

Az alvásszabályozás mikrostrukturális szintjének egyik alapveto jellegzetessége az EEG-képben ciklikusan váltakozó mintázat (cyclic alternating pattern = CAP). A CAP az alvás instabilitásának mutatója, hiszen a ciklikusan visszatéro és különbözo formájú és fokozatú mikroébredésekben ölt testet. A mikroébredések ciklikus visszatérése általában 5-60 másodpercenként történik. Két mikroébredés között az alapállapotnak megfelelo háttértevékenység figyelheto meg az EEG-ben. A mikroébredéseket a CAP A fázisainak, a közöttük lévo alapállapotokat a B-fázisoknak nevezik. A jelenség ciklikus, ingadozó és ébredési instabilitást jellemzo voltára utal az a megfigyelés is, miszerint az ingerek gyakran nem csak egy mikroébredést, hanem egy hosszan tartó A és B fázisok váltakozásából álló CAP szekvenciát váltanak ki. Továbbá a B fázis alatti ingerlés kiválthat A fázist, de ennek fordítottja sohasem következik be. A mikorébredések különbözo fokozatai az A1 típustól (teljességgel alvás-szeru, szinkronizációs típusú, reaktív lassú EEG elemeket tartalmazó jelenségek) az A2 típuson át (lassú szinkronizációval társuló, gyors elemeket is tartalmazó jelenségek) az A3 típusig (teljességgel gyors, ébredésszeru EEG elemeket tartalmazó jelenségek) terjednek. A CAP típusú alvásszakaszok bizonyos fokig a fiziológiás alvás részei, egy ponton túl azonban már a zavart alvást jelzik, a makrostrukturális mutatóknál pontosabban. A zaj, a stimulánsok fogyasztása, illetve az inszomnia fokozott CAP arányú alvással járnak (Terzano és Parrino, 2000).

Amennyiben az inszomnia neurofiziológiai zavar, úgy annak egyik legjobban megragadható jellemzoje éppen a magas CAP-arányú alvás (Parrino és mtsai, 2004). Kiemelt figyelmet érdemel tehát az a kérdés, hogy a hipnotikumok milyen mértékben képesek normalizálni a CAP arányt inszomniában?

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása az alvás mikrostruktúrájára

Az inszomnia egyik kísérleti modelljében egészséges önkéntesek alvásának ideje alatt fehér zajt alkalmaznak az alvás megzavarása céljából. Ez a beavatkozás szignifikánsan fokozza a CAParányt, amit úgy a zolpidemkezelés (Terzano és mtsai, 1988), mint a benzodiazepinekkel végzett brotizolam- illetve triazolam-kezelés (Terzano és mtsai, 1995) hatékonyan képesek gátolni. Késobb kimutatták, hogy a zolpidem-, a zopiclone-, a lorazepam- és a triazolam-kezelések egyaránt szignifikánsan gátolják a fehér zaj által keltett és CAP arányban testet ölto ébredési instabilitást. A felsorolt hipnotikumok egyben a hangingerlés körülményei közötti alvás szubjektív megítélését is jelentosen javítják. Hangingerlés hiányában a zolpidem-kezelés járt együtt a legalacsonyabb CAP aránnyal (Parrino és mtsai, 1996). Ugyanezen a mintán az alvás vizuális analóg skálával mért szubjektív megítélése összefüggött a CAP aránynyal és más mikrostrukturális alvásmutatókkal. Továbbá a mikrostrukturális alvásparaméterek többváltozós statisztikai elemzése nyomán elkülönültek a benzodiazepinek (lorazepam, triazolam) a nem-benzodazepin típusú hipnotikumoktól (zolpidem, zopiclone), illetve a zopiclone a zolpidemtol, utóbbi kedvezobb hatását mutatva (Parrino és mtsai, 1997).

Inszomniás páciensek zolpidemkezelése szignifikánsan csökkenti a CAP arányt és az A2 illetve A3 típusú mikroébredések számát (Terzano és Parrino, 1992; Parrino és mtsai, 1999). Zopiclone hatására is csökkent a CAP arány, de az A2 és A3 típusú mikorébredések számbeli csökkenése nem volt szignifikáns. Ez arra utal, hogy a zolpidem mikorstrukturális hatásai eroteljesebbek a zopiclone ilyen hatásainál (Parrino és mtsai, 1999). Középkorú inszomniások négy hetes zolpidemkezelése során mindvégig szignifikánsan csökkent (normalizálódó) CAP arányt találtak a kezelés elotti éjszakához képest, ráadásul a hatás tartósnak bizonyult, hiszen a megvonást követoen is szignifikáns volt, vagyis nem szunt meg a kezelés befejezésekor (Terzano és mtsai, 1997).

Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az inszomnia objektív megítélését az alvás alatti mikroébredések fluktuációjából objektívebben meg lehet ítélni, mint a hagyományos mutatókból, amely utóbbiak alapján az álmatlanság panaszát, akár orvosilag megmagyarázhatatlannak is titulálhatják (Parrino és mtsai, 2004).

Az alvásszabályozás és az altatók: összegzés

A GABA receptorok a központi idegrendszer számos pontján, szinte valamennyi funkcionális hálózatban jelen vannak és befolyásolják illetve szabályozzák a rendszerek megfelelo muködését. Ebbol az is következik, hogy a GABAerg gátlást fokozó benzodiazepin receptorok alvásra gyakorolt hatásait rendszer-szinten is jellemezni kell, hiszen egy soktényezos folyamat jellege nem határozható meg az egyes összetevok (jelen esetben GABA receptor alegységek regionális eloszlása) kizárólagos megítélése alapján. A benzodiazepin receptorokhoz kötodo hipnotikumok klasszikus, nemszelektív típusai (a benzodiazepin altatók) az alvás homeosztatikus szabályozásának 4 alapveto mutatója közül 3-ban (lassú hullámú alvás idotartama, lassú hullámú EEG aktivitás, REM alvás ideje illetve intenzitása) csökkenést idéznek elo, tehát az elvárttal ellentétben gátolják az alvásnyomást. A nem-benzodiazepin típusú altatók, ezek közül is elsosorban az imidazopyridin-szerkezetu zolpidem permisszívek, azaz lehetoséget teremtenek az alvásnyomás alvás ideje alatti kifejezodésére (lassú hullámú alvás idotartama, lassú hullámú EEG aktivitás, REM alvás).

A cirkadián ritmicitás befolyásolása a benzodiazepinek egy egyelore nem eléggé körülhatárolt csoportjának jellegzetessége (pl. triazolam, brotizolam, flunitrazepam), ami lehet nemkívánatos is a megorzött cirkadián szabályozás megváltoztatása miatt, vagy kedvezo, amennyiben szükség esetén, megfelelo idopontban alkalmazva elosegítheti a cirkadián reszinkronizációt vagy új idozónához való alkalmazkodást. Azt is meg kell azonban jegyezni, hogy még a kronobiotikus hatásokkal rendelkezo benzodiazepinek sem egynemuek, hiszen a melatonin-szintet érintetlenül hagyó (triazolam), illetve azt csökkento (flunitrazepam) altatókat is ismerünk. Továbbá a cirkadián ritmus esetleges benzodiazepin-indukált módosulása a hipnotikumokkal és anxiolitikumokkal végzett terápiák nem kelloen mérlegelt aspektusa. A nembenzodiazepin típusú szerek közül a zopiclone és a zolpidem nem befolyásolják a cirkadián ritmicitást, az ezekkel a készítményekkel végzett terápiák esetében tehát nem kell tartani a nem várt kronobiotikus hatásoktól.A zaleplonnal kapcsolatos egyik állatkísérletben melatoninszintet fokozó hatást jeleztek, aminek a jelentosége egyelore nem kelloen tisztázott. Függetlenül attól, hogy valamely altató rendelkezik-e kronobiotikus hatásokkal, valamennyi készítmény hatása utánozza a cirkadián elalvás-szignált, ami a magtemperatúra csökkentésének formájában jelentkezo akut effektus.

A benzodiazepin-receptor agonisták nem módosítják számottevoen az ultradián ritmicitást, e tekintetben talán egyedül a némely esetben a benzodiazepinekkel kapcsolatban megfigyelt abortív elso alvásciklusbeli REM fázis érdemel említést.

Az alvás mikrostrukturális képe egy állandóan változó, hullámzó lefolyású ébredési készség formájában jellemzi az ébredési instabilitást. Valamennyi e tekintetben vizsgált benzodiazepinreceptor agonista csökkenti a kísérletileg eloidézett vagy inszomnia formájában fönnálló krónikus ébredési instabilitást, de a legmarkánsabb stabilizáló hatást a nem-benzodiazepin típusú zolpidemmel kapcsolatban figyelték meg.

IRODALOM

Achermann P, Borbély AA (1987). Dynamics of EEG slow wave activity during physiological sleep and after administration of benzodiazepine hypnotics. Hum Neurobiol 6(3): 203-10.

Adam K, Oswald I (1984). Effects of lormetazepam and of flurazepam on sleep. Br J Clin Pharmacol 17(5): 531-8.

Aeschbach D, Dijk DJ, Trachsel L, Brunner DP, Borbély AA (1994). Dynamics of slow-wave activity and spindle frequency activity in the human sleep EEG: effect of midazolam and zopiclone. Neuropsychopharmacology 11(4):237-44.

Akiyama M, Kirihara T, Takahashi S, Minami Y, Yoshinobu Y, Moriya T, Shibata S (1999). Modulation of mPer1 gene expression by anxiolytic drugs in mouse cerebellum. Br J Pharmacol 128(7):1616-22.

Amrein R, Eckert M, Haefeli H, Leishman B (1983). Pharmacokinetic and clinical considerations in the choice of a hypnotic. Br J Clin Pharmacol 16 (Suppl 1):5S-10S.

Anderson C, Horne JA (2003). Prefrontal cortex: links between low frequency delta EEG in sleep and neuropsychological performance in healthy, older people. Psychophysiology 40(3):349-57.

Araujo F, Tan S, Ruano D, Schoemaker H, Benavides J, Vitorica J (1996). Molecular and pharmacological characterization of native cortical gamma-aminobutyric acid A receptors containing both alpha1 and alpha3 subunits. J Biol Chem 271(44):27902-11.

Arendt J (2005). Melatonin:characteristics, concerns and prospects. J Biol Rhythms 20(4):291-303.

Benoit O, Bouard G, Payan C, Borderies P, Prado J (1994). Effect of a single dose (10 mg) of zolpidem on visual and spectral analysis of sleep in young poor sleepers. Psychopharmacology (Berl) 116(3):297-303. Benoit O, Goldenberg F (1996). Polysomnographic studies of the effects of zolpidem in healthy volunteers. In: H Freeman, AJ Puech, T Roth (Eds): Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia. Amsterdam: Elsevier, p. 87-98.

Besnard F, Avenet P, Itier V, Granger P, Partiséti M, Depoortere H, Graham D, Langer SZ (1996). GABA_A receptor subtypes and the mechanism of action of zolpidem. In: H Freeman, AJ Puech, T Roth (Eds): Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia. Amsterdam: Elsevier, p. 21-32. Besset A, Tafti M, Villemin E, Borderies P, Billiard M (1995). Effects of zolpidem on the architecture and cyclical structure of sleep in poor sleepers. Drugs Exp Clin Res 21(4):161-9.

Bitter I, Rihmer Z (1989). Gyakorlati pszichofarmakológia. Budapest: Medicina.

Blois R, Gaillard JM, Attali P, Coquelin JP (1993). Effect of zolpidem on sleep in healthy subjects: a placebo-controlled trial with polysomnographic recordings. Clin Ther 15(5):797-809.

Bódizs R, Békésy M, Szucs A, Barsi P, Halász P (2002). Sleep-dependent hippocampal slow activity correlates with waking memory performance in humans. Neurobiol Learn Mem 78(2):441-57.

Borbély AA (1982). A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1(3):195-204.

Borbély AA, Achermann P (1991). Ultradian dynamics of sleep after a single dose of benzodiazepine hypnotics. Eur J Pharmacol 195(1):11-8.

Borbély AA, Baumann F, Brandeis D, Strauch I, Lehmann D (1981). Sleep deprivation: effect on sleep stages and EEG power density in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 51(5):483-95.

Brunner DP, Dijk DJ, Munch M, Borbély AA (1991). Effect of zolpidem on sleep and sleep EEG spectra in healthy young men. Psychopharmacology (Berl) 104(1):1-5.

Buxton OM, Copinschi G, Van Onderbergen A, Karrison TG, Van Cauter E (2000). A benzodiazepine hypnotic facilitates adaptation of circadian rhythms and sleep-wake homeostasis to an eight hour delay shift simulating westward jet lag. Sleep 23(7):915-27.

Campbell IG, Higgins LM, Darchia N, Feinberg I (2006). Homeostatic behavior of fast fourier transform power in very low frequency non-rapid eye movement human electroencephalogram. Neuroscience 140(4):1395-9.

Concas A, Serra M, Santoro G, Maciocco E, Cuccheddu T, Biggio G (1994). The effect of cyclopyrrolones on GABAA receptor function is different from that of benzodiazepines. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350(3):294-300.

Copinschi G, Akseki E, Moreno-Reyes R, Leproult R, L’Hermite-Baleriaux M, Caufriez A, Vertongen F, Van Cauter E (1995). Effects of bedtime administration of zolpidem on circadian and sleep-related hormonal profiles in normal women. Sleep 18(6): 417-24.

Crestani F, Martin JR, Mohler H, Rudolph U (2000). Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo. Br J Pharmacol 131(7):1251-4.

Daurat A, Benoit O, Buguet A (2000). Effects of zopiclone on the rest/activity rhythm after a westward flight across five time zones. Psychopharmacology (Berl) 149(3):241-5.

de Visser SJ, van der Post JP, de Waal PP, Cornet F, Cohen AF, van Gerven JM (2003). Biomarkers for the effects of benzodiazepines in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 55(1): 39-50.

Dijk DJ, Lockley SW (2002). Integration of human sleep-wake regulation and circadian rhytmicity. J Appl Physiol 92(2):852-62.

Djeridane Y, Lemmer B, Touitou Y (2005). Diazepam affects both level and amplitude of rat locomotor activity rhythm but has no effect on core body temperature. Chronobiol Int 22(6):975-85.

Donaldson E, Kennaway DJ (1991). Effects of temazepam on sleep, performance, and rhythmic 6-sulphatoxymelatonin and cortisol excretion after transmeridian travel. Aviat Space Environ Med 62(7):654-60.

Feige B, Voderholzer U, Riemann D, Hohagen F, Berger M (1999). Independent sleep EEG slow-wave and spindle band dynamics associated with 4 weeks of continuous application of short-half-life hypnotics in healthy subjects. Clin Neurophysiol 110(11):1965-74.

Feinberg I (1989). Effects of maturation and aging on slow wave sleep in man: implications for neurobiology. In: A Wauquier, C Dugovic, M Radulovacki (Eds): Slow wave sleep: physiological, pathophysiological and functional aspects. New York: Raven Press. p. 31-48.

Feinberg I, Maloney T, Campbell IG (2000). Effects of hypnotics on the sleep EEG of healthy young adults: new data and psychopharmacologic implications. J Psychiatr Res 34(6):423-38.

Ferrillo F, Balestra V, de Carli F et al (1992). Effects of administration of zolpidem and triazolam ont he dynamics of EEG slow waves during sleep. J Sleep Res 1(Suppl 1): 72.

Finelli LA, Baumann H, Borbély AA, Achermann P (2000). Dual electroencephalogram markers of human sleep homeostasis: correlation between theta activity in waking and slow wave activity in sleep. Neuroscience 101(3):523-9.

Fingelkurts AA, Fingelkurts AA, Kivisaari R, Pekkonen E, Ilmoniemi RJ, Kahkonen S (2004). The interplay of lorazepam-induced brain oscillations: microstructural electromagnetic study. Clin Neurophysiol 115(3): 674-90.

George CF (2001). Pyrazolopyrimidines. Lancet 358(9293):1623-6.

Gilbert SS, Burgess HJ, Kennaway DJ, Dawson D (2000). Attenuation of sleep propensity, core hypothermia, and peripheral heat loss after temazepam tolerance. 279(6):R1980-7.

Gottesmann C (2002). GABA mechanisms and sleep. Neuroscience 111(2): 231-9.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J (1975). Flurazepam hydrochloride, a benzodiazepine hypnotic. 83(2): 237-41.

Hajak G, Rodenbeck A, Bandelow B, Friedrichs S, Huether G, Ruther E (1996). Nocturnal plasma melatonin levels after flunitrazepam administration in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 6(2):149-53.

Halász P, Terzano M, Parrino L, Bódizs R (2004). The nature of arousal in sleep. J Sleep Res 13(1):1-23.

Hayashida N, Nakazawa Y, Sakamoto T, Uchimura N, Kuroda K, Hashizume Y, Tsuchiya S, Tsutsumi Y (1993). Effects of zopiclone on slow wave sleep and spontaneous K-complexes for normal healthy young adults. Jpn J Psychiatry Neurol 47(4):893-9.

Hemmeter U, Muller M, Bischof R, Annen B, Holsboer-Trachsler E (2000). Effect of zopiclone and temazepam on sleep EEG parameters, psychomotor and memory functions in healthy elderly volunteers. Psychopharmacology (Berl) 147(4):384-96.

Hirota T, Fukada Y (2004). Resetting mechanism of central and peripheral circadian clocks in mammals. Zool Sci 21:359-68.

Hoehns JD, Perry PJ (1993). Zolpidem: a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia. 12(11): 814-28. Erratum in: Clin Pharm 1993 12(12):881.

Johnston GA (2005). GABA(A) receptor channel pharmacology. Curr Pharm Des 11(15):1867-85.

Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E (1976). Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate-term effectiveness. J Clin Pharmacol 16(8-9): 399-406.

Kanno O, Sasaki T, Watanabe H, Takazawa S, Nakagome K, Nakajima T, Ichikawa I, Akaho R, Suzuki M (2000). Comparison of the effects of zolpidem and triazolam on nocturnal sleep and sleep latency in the morning: a cross-over study in healthy young volunteers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 24(6): 897-910.

Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, Kronauer RE (2002). Comparisons of the variability of three markers of the human circadian pacemaker. J Biol Rhythms 17(2):181-93.

Kopp C, Rudolph U, Low K, Tobler I (2004). Modulation of rhythmic brain activity by diazepam: GABA(A) receptor subtype and state specificity. Proc Natl Acad Sci USA, 101(10): 3674-9.

Kostowski W (1995). Recent development in the pharmacology of the hypnotic drugs: the role of the GABA/ benzodiazepine receptor complex. In: W Szelenberger and A Kukwa (Eds): Sleep – physiology and pathology. Warszawa: Elma Books. p.151-9.

Köves P, Halász P (1992). A benzodiazepin altatók alkalmazásának farmakokinetikai és klinikofarmakológiai szempontjai. Gyógyszereink 42:242-51.

Kralic JE, Korpi ER, O’Buckley TK, Homanics GE, Morrow AL (2002). Molecular and pharmacological characterization of GABA(A) receptor alpha1 subunit knockout mice. J Pharmacol Exp Ther 302(3):1037-45.

Kubicki S, Herrmann WM, Holler L, Haag C (1987). On the distribution of REM and NREM sleep under two benzodiazepines with comparable receptor affinity but different kinetic properties. Pharmacopsychiatry 20(6):270-7.

Lancel M, Cronlein TA, Faulhaber J (1996). Role of GABA_A receptors in sleep regulation. Differential effects of muscimol and midazolam on sleep in rats. Neuropsychopharmacology 15(1):63-74.

Landolt HP, Finelli LA, Roth C, Buck A, Achermann P, Borbély AA (2000). Zolpidem and sleep deprivation: different effect on EEG power spectra. J Sleep Res 9(2):175-83.

Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB (2006). A putative flip-flop switch for control of REM sleep. Nature 441(7093):589-94.

Lucchesi LM, Pompeia S, Manzano GM, Kohn AF, Galduroz JC, Bueno OF, Tufik S (2003). Flunitrazepaminduced changes in neurophysiological, behavioural, and subjective measures used to assess sedation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(3):525-33.

Mailliet F, Galloux P, Poisson D (2001). Comparative effects of melatonin, zolpidem and diazepam on sleep, body temperature, blood pressure and heart rate measured by radiotelemetry in Wistar rats. 156(4): 417-26.

McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ (2000). Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci 3(6):587-92.

Monti JM (1981). Sleep laboratory and clinical studies of the effects of triazolam, flunitrazepam and flurazepam in insomniac patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol 3(5):303-26.

Monti JM, Alvarino F, Monti D (2000). Conventional and power spectrum analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with chronic primary insomnia. Sleep 23(8): 1075-84.

Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M (1996). Sleep in patients with chronic primary insomnia during long-term zolpidem administration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol 11(4):255-63.

Nakajima T, Sasaki T, Nakagome K, Takazawa S, Ikebuchi E, Ito Y, Miyazawa Y, Tanaka M, Kanno O (2000). Comparison of the effects of zolpidem and zopiclone on nocturnal sleep and sleep latency in the morning: a crossover study in healthy young volunteers. Life Sci 67(1):81-90.

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (2004). Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats. J Pharmacol Sci 94(3):246-51.

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiobara Y, Shiba T (2003). Effect of zaleplon, a non-benzodiazepine hypnotic, on melatonin secretion in rabbits. J Pharmacol Sci 93(2):204-9.

Ocampo-Garces A, Molina E, Rodriguez A, Vivaldi EA (2000). Homeostasis of REM sleep after total and selective sleep deprivation in the rat. 84(5):2699-702.

Pace-Schott EF, Hobson JA (2002). The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci 3:591-605.

Pagel JF, Parnes BL (2001). Medications for the treatment of sleep disorders: an overview. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 3(3): 118-125.

Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Smerieri A, Terzano MG (1997). Multidrug comparison (lorazepam, triazolam, zolpidem, and zopiclone) in situational insomnia: polysomnographic analysis by means of the cyclic alternating pattern. Clin Neuropharmacol 20(3): 253-63.

Parrino L, Ferrillo F, Smerieri A, Spaggiari MC, Palomba V, Rossi M, Terzano MG (2004). Is insomnia a neurophysiological disorder? The role of sleep EEG microstructure. Brain Res Bull 63(5):377-83.

Parrino L, Fioriti G, Terzano MG (1996). Cyclic alternating pattern (CAP) rate in the polygraphic investigation of classic and novel hypnotic drugs. Eur Psychiatry 11(Suppl 1): 15s-19s.

Parrino L, Smerieri A, Spaggiari MC, Terzano MG (1999). Modification of sleep structure in insomniac patients treated with zolpidem and zopiclone. Sleep Res Online 2(Suppl 1): 158.

Parrino L, Terzano MG (1996). Polysomnographic effects of hypnotic drugs. A review. Psychopharmacology (Berl) 126(1):1-16.

Pegram V, Hyde P, Linton P (1980). Chronic use of triazolam: the effects on the sleep patterns of insomniacs. 8(3):224-31.

Petroski RE, Pomeroy JE, Das R, Bowman H, Yang W, Chen AP, Foster AC (2006). Indiplon is a high-affinity positive allosteric modulator with selectivity for alpha1 subunit-containing GABA_A receptors. J Pharmacol Exp Ther 317(1):369-77.

Poyares D, Guilleminault C, Ohayon MM, Tufik S (2004). Chronic benzodiazepine usage and withdrawal in insomnia patients. J Psychiatr Res 38(3):327-34.

Rechtschaffen A, Kales A (Eds.) (1968). A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. Los Angeles: UCLA, Brain Information Service. Renger JJ, Dunn SL, Motzel SL, Johnson C, Koblan KS (2004). Subchronic administration of zolpidem affects modifications to rat sleep architecture. Brain Res 1010(1-2):45-54.

Roth T, Roehrs T, Vogel G (1995). Zolpidem in the treatment of transient insomnia: a double-blind, randomized comparison with placebo. Sleep 18(4):246-51.

Rudolph U, Crestani F, Mohler H (2001). GABA(A) receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions. Trends Pharmacol Sci 22(4): 188-94.

Rudolph U, Mohler H (2006). GABAbased therapeutic approaches: GABA_A receptor subtype functions. Curr Opin Pharmacol 6(1):18-23.

Saletu B, Anderer P, Brandstatter N, Frey R, Grunberger J, Klosch G, Mandl M, Wetter T, Zeitlhofer J (1994). Insomnia in generalized anxiety disorder: polysomnographic, psychometric and clinical investigations before, during and after therapy with a long- versus a short-half-life benzodiazepine (quazepam versus triazolam). Neuropsychobiology 29(2):69-90.

Saletu B, Grunberger J, Sieghart W (1986). Pharmaco-EEG, behavioural methods and blood levels in the comparison of temazepam and flunitrazepam. Acta Psychiatr Scand Suppl 332:67-94.

Saletu-Zyhlarz G, Anderer P, Brandstatter N, Dantendorfer K, Gruber G, Mandl M, Ritter K, Zoghlami A, Saletu B (2000). Placebo-controlled sleep laboratory studies on the acute effects of zolpidem on objective and subjective sleep and awakening quality in nonorganic insomnia related to neurotic and stress-related disorder. Neuropsychobiology 41(3):139-48.

Sanna E, Busonero F, Talani G, Carta M, Massa F, Peis M, Maciocco E, Biggio G (2002). Comparison of the effects of zaleplon, zolpidem, and triazolam at various GABA(A) receptor subtypes. Eur J Pharmacol 451(2): 103-10.

Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK (1994). A multicenter, placebocontrolled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 55(5):192-9.

Science 174(16):1354-6.

Sewitch DE (1987). Slow wave sleep deficiency insomnia: a problem in thermo-downregulation at sleep onset. Psychophysiology 24(2):200-15.

Steriade M (2006). Grouping of brain rhythms in corticothalamic systems. Neuroscience 137(4):1087-106.

Steriade M, Nunez A, Amzica F (1993). A novel slow (< 1 Hz) oscillation of neocortical neurons in vivo: depolarizing and hyperpolarizing components. J Neurosci 13(8):3252-65.

Stutzmann JM, Piot O, Reibaud M, Doble A, Blanchard JC (1992). Pharmacological properties and mechanism of action of the cyclopyrrolones. Encephale 18(4):393-400.

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishihara K, Iguchi Y, Kojima T (1998). Benzodiazepine effects on human sleep EEG spectra: a comparison of triazolam and flunitrazepam. Life Sci 63(8):675-84.

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishihara K, Kojima T (2003). Long-, intermediate- and short-acting benzodiazepine effects on human sleep EEG spectra. Psychiatry Clin Neurosci 57(1):97-104.

Terzano MG, Parrino L (1992). Evaluation of EEG cyclic alternating pattern during sleep in insomniacs and controls under placebo and acute treatment with zolpidem. Sleep 15(1): 64-70.

Terzano MG, Parrino L (2000). Origin and significance of the cyclic alternating pattern (CAP). Sleep Med Rev 4(1):101-23.

Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Dell’Orso S, Moroni M, Spaggiari MC (1995). Changes of cyclic alternating pattern (CAP) parameters in situational insomnia under brotizolam and triazolam. Psychopharmacology (Berl) 120(3):237-43.

Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Di Giovanni G, Smerieri A (1997). Sensitivity of cyclic alternating pattern to prolonged pharmacotherapy: a 5-week study evaluating zolpidem in insomniac patients. Clin Neuropharmacol 20(5): 447-54.

Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Spaggiari MC, Anelli S, Arcelloni T, Orofiamma B, Farolfi A (1988). The cyclic alternating pattern rate: a sleep variable sensitive to environmental midifications. A controlled study using white noise and zolpidem. In: JP Sauvanet, SZ Langer, PL Morselli (Eds). Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press. p. 219-30.

Tobler I, Kopp C, Deboer T, Rudolph U (2001). Diazepam-induced changes in sleep: role of the alpha 1 GABA(A) receptor subtype. Proc Natl Acad Sci U S A 98(11):6464-9.

Uchimura N, Nakajima T, Hayash K, Nose I, Hashizume Y, Ohyama T, Habukawa M, Kotorii N, Kuwahara H, Maeda H (2006). Effect of zolpidem on sleep architecture and its next-morning residual effect in insomniac patients: a randomized crossover comparative study with brotizolam. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30(1):22-9.

Urata J, Uchiyama M, Iyo M, Enomoto T, Hayakawa T, Tomiyama M, Nakajima T, Sasaki H, Shirakawa S, Wada K, Fukui S, Yamadera H, Okawa M (1996). Effects of a small dose of triazolam on P300 and resting EEG. Psychopharmacology (Berl) 125(2): 179-84.

Vyazovskiy VV, Tobler I (2005). Theta activity in the waking EEG is a marker of sleep propensity in the rat. 1050(1-2):64-71.

Wafford KA (2005). GABA_A receptor subtypes: any clues to the mechanism of benzodiazepine dependence? Curr Opin Pharmacol 5(1):47-52.

Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, William Erwin C, Schweitzer PK, Mangano RM, Roth T (2000). A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med 1(1):41-49.

Webb WB (1989). Slow wave sleep and prior wakefulness, sleep time, and stability across time. In: A Wauquier, C Dugovic, M Radulovacki (Eds): Slow wave sleep: physiological, pathophysiological and functional aspects. New York: Raven Press. p. 119-30.

Webb WB (1994). Sleep as a biological rhythm: a historical review. Sleep 17(2):188-94.

Webb WB, Agnew HW Jr (1971). Stage 4 sleep: influence of time course variables.

Werth E, Cote KA, Gallmann E, Borbély AA, Achermann P (2002). Selective REM sleep deprivation during daytime I. Time course of interventions and recovery sleep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 283(2):R521-6.

Whitmore JN, Fischer JR Jr, Storm WF (2004). Hypnotic efficacy of zaleplon for daytime sleep in rested individuals. Sleep 27(5):895-8.

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Brandeis D, Okuma T (1997a). Zopiclone versus diazepam effects on EEG power maps in healthy volunteers. Acta Neurobiol Exp (Wars) 57(2):151-5.

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Kajimura N, Okuma T (1997b). Relationship between the effects of a hypnotic drug, zopiclone, on polysomnography and on daytime EEGs. Neuropsychobiology 35(3):152-5.

Yokota SI, Horikawa K, Akiyama M, Moriya T, Ebihara S, Komuro G, Ohta T, Shibata S (2000). Inhibitory action of brotizolam on circadian and lightinduced per1 and per2 expression in the hamster suprachiasmatic nucleus. Br J Pharmacol 131(8):1739-47.

Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T (2004). Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin 20(12):1979-91.