Molekuláris medicina a terápiában: „célkeresztben a daganat és a daganatos beteg”
Dr. Tímár József, egyetemi tanár, az MTA doktora, SE II. sz. Pathologiai Intézet
Napjainkban a legfontosabb tudományos és gazdasági kérdés, hogy képesek vagyunk-e a genomika eredményeit „lefordítani” a mindennapi gyógyítás számára hasznos információvá. Ennek feltétele az, hogy megfelelően erős (validált) bizonyítékokat nyerjünk ezen eredmények gyakorlati hasznáról, illetve a felfedezett potenciális gyógyszercélpontok jelentőségéről. A legnagyobb kihívás korunkban kétség kívül a daganatos betegség, melynek terápiájában áttörés csakis és kizárólag ezeknek az új eredményeknek a racionális felhasználásától várható. A daganatos betegség gyakorlatilag két élőlény, a parazita daganat és a gazdaszervezet harcára épül és kezelésében az áttörés is ennek a folyamatnak a megértésétől és racionális kihasználásától függ. Ezen szempontok figyelembe vételével alakítottuk programunkat mely már eddig is jelentős megfigyelésekhez vezetett. Az egyik leggyakoribb emberi daganat az emlőrák vonatkozásában több olyan genetikai/molekuláris mintázatot azonosítottunk („recurrenceonline” , CURIO vagy Metascore) melyek segíthetnek a betegség prognózisának így terápia-szükségletének pontos becslésében. A hazánkban sajnálatosan oly gyakori májrák egyik okozója a HCV vírus melynek egyik receptora a CLD1/6. A gén expressziója immunhiányos állapotban növekedve hozzájárult az újrafertőzéshez elősegítve a daganat kialakulását, aminek okaként felmerült a szabályozó un. mikro-RNS-ek egyik csoportjának a MIR33,MIR21,MIR194 csökkent kifejeződése.
Az egyik legkevésbé gyógyszer érzékeny ugyanakkor legagresszívabb emberi daganat a bőr festékes daganata (melanóma), melynek eddig csak un. interferon terápiájától lehetett várni némi segítséget. Kisérleteink során igazoltuk, hogy a korábban megbukott farneziltranszferáz gátlók a melanómák egy adott genetikai alcsoportjában, a vad BRAF/NRAS alcsoportban hatékonyak csak. Napjainkban nagy verseny zajlik a daganatok oxigén-hiányának jelentőségének megértésében. Erre egyik legjobb modell a vesesejtes rák, melyben vizsgálataink szerint a daganatos progresszió folyamán az O2-függő (HIF) szabályozó mechanizmusok károsodása, fokozott aktivitása észlelhető, ideális célterápiás eszközt kínálva. Más vizsgálataink során észleltük, hogy bizonyos egyébként hipoxia-rezisztens daganatokban (melanóma) nagyfokú a cink-érzékenység, és újabban ezen egyszerű vegyületekről derült ki az hogy a HIF-szabályozó rendszer kiváló farmakológiai gátlói. Krónikus mieloid leukémiában a célterápia számos eszköze rendelkezésre áll, azonban a daganat folyamatosan alkalmazkodik a kezeléshez, érzéketlenné válik, aminek hátterében un. rezisztencia mutációk állanak. Ezek szisztematikus kimutatására dolgoztak ki munkatársaink érzékeny és költséghatékony új eljárásokat. A különböző betegségek, közöttük a daganatos megbetegedésekben gyakran érintettek az un. G-protein kötött receptorok, melyek működésének illetve meghibásodási mintázatainak megismerése ezen receptorcsalád terápiás célpontként való felhasználását segítheti elő. A 2. típusú vazopresszin receptort modellként használva funkcionális aktivitás detektálására alkalmas molekuláris mérőmódszereket dolgoztak ki, melynek segítségével genetikailag meghibásodott receptor funkció-zavarait lehetett kisérleti körülmények között reprodukálni.
A daganatos beteg szervezetének oldaláról vizsgálódva egyre nagyobb a hangsúly a szervezet természetes védekezőképességének elősegítése. Ebből a szempontból is kulcskérdés az egyes társbetegségek mint például a metabolikus szindróma kezelése. Munkatársaink egy hő-shock proteint indukáló új vegyület kedvező hatásait igazolták preklinikai modelleken.Egy másik gyakori kisérőbetegsége a daganatos betegeknek a neurodegeneratív kórképek, melyek kialakulásának pontos molekuláris mechanizmusa segíthet új hatékonyabb terápiák kialakításában. Az idegsejtek illetve astrociták mitochondriumának gátolt sejtlégzés illetve ischemia körülményei közötti működése során új védőmechanizmust fedeztek fel munkatársaink és kimutatták azt is hogy a ciklofilin-D hátráltatja a neuronsejtek ischemiás pusztulását. A daganatos betegséggel gyakran szövődik fertőzés és szepszis (esetleg éppen a kezelés mellékhatásaként) ami sokszor a leukociták funkcióképtelensége miatt jön létre. A neutrofilek citoplazmájában egy antibakteriális mikrovezikula populációt mutattunk ki, melynek proteomikai elemzése antibakteriális, granulum-eredetű fehérjéket, közöttük a laktoferrint és a mieloperoxidázt igazoltak. Ezen vezikula populáció megismerése új antiszeptikus terápiás módszerek kidolgozását segítik elő.
A project teljes vagy részbeni támogatásával keletkezett eredmények 55 nemzetközi publikációt és 39 nemzetközi előadást eredményeztek eddig.
TÁMOP-4.2.1.B-09/1/KMP-2010-0001
