Projekt azonosító száma: 2024-1.2.3-HU-RIZONT-2024-00003
Projekt címe: Mesterséges intelligencia alapú minifehérje-tervezés az immunoszuppresszió célzására rákban
Projekt megvalósításának kezdete: 2025.01.01.
Projekt fizikai befejezésének határideje: 2027.12.31.
Támogatás összege: 382.527.200 Ft
Támogatás intenzitása: 100%
Projektről:
A legtöbb rákos megbetegedésnél az immunszuppresszió korlátozza a rákellenes immunválaszt. A kalcium jelátvitel, így a plazmamembrán Ca2+ ATPáz (PMCA) is fontos szerepet játszik az immunszuppresszió kialakulásában. A PMCA működésének modulálása megváltoztathatja a Ca2+ jelátvitelt, így a tumorok immunszuppresszív környezetét. Az adatok arra utalnak, hogy a LILRB4 (immune checkpoint inhibitor leukocyte Ig-like receptor B4) PMCA-kötése fokozott Ca2+ pumpa aktivitást és ezáltal elnyomott Ca2+ szignált eredményez. Ezért mesterséges intelligencia (MI) által támogatott fehérjemérnökséggel a LILRB4 funkcióját két szinten kívánjuk modulálni. Olyan nanobody-szerű fehérjéket (NLP-ket) tervezünk, amelyekkel a LILRB4 Ig doménjeit célozzuk meg, hogy (1) megzavarják a PMCA-val való kölcsönhatását és (2) gátolják vagy aktiválják a LILRB4 hagyományos jelátviteli funkcióját. Az NLP-ket konformáció-specifikus módon tervezzük, az Ig domének 3D-bioinformatikai elemzése alapján, ami a hagyományos nanobody-khoz képest jobb farmakokinetikájú terápiás fehérjéket eredményez. A LILRB4 és a PMCA közötti kölcsönhatás minimalizálása érdekében gyógyszermolekulák azonosítását is tervezzük, hogy a LILRB4 egyensúlyát a monomer formából a multimer formába toljuk el. Az in silico szűrt molekulák és a tervezett NLP-k hatásait és mechanizmusait sejtkultúrákban és betegektől származó rákos organoidokban vizsgáljuk. Ezek fenntartják az eredeti szövet sejtes heterogenitását, azaz humán tumorok kiváló modelljei. Kifejlesztünk egy multiplex ko-kultúra rendszert a vastagbélrák komplex humán immunológiai mikrokörnyezetének modellezésére, mivel ez a daganatos halálozások egyik vezető oka. Összefoglalva, átfogó megközelítésünk integrálja az MI-alapú fehérjemérnöki és sejtbiológiai módszereket az Ig domének specifikus konformációinak célzására. Így új terápiás módszerekkel különböző ráktípusok kezelését alapozzuk meg, valamint létrehozunk egy fejlett organoid rendszert a preklinikai vizsgálatokhoz.