2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00013
Új diagnosztikai és terápiás eljárások SARS-COV-2 (COVID-19) fertőzésben: A Semmelweis Egyetem kutatás-fejlesztési javaslata
Projekt adatai
Kedvezményezett: Semmelweis Egyetem
Projekt azonosítószáma: 2020-1.1.6-JÖVŐ-2021-00013
Megítélt támogatási összeg: 450 000 000 Ft
Támogatás mértéke: 100%
Megvalósítás időtartama: 2021.04.01.- 2023.03.31.
Projekt rövid összefoglalója
A jelen pusztító koronavírus világjárvány fertőzöttjeinek korai kiszűrése, a vírus terjedésének megállítása és a betegek kezelése innovatív diagnosztikai és terápiás módszerek kifejlesztését igényli. E területen (is!) a kutatás-fejlesztés komplex, azaz több tudományterület, mint például az immunológia, a nanomedicina, infektológia, genetika együttműködését igényli az alapkutatástól a betegágyig. Javaslatunk célja, hogy ezt a Semmelweis Egyetemen meglévő komplex szaktudást, intellektuális és infrastrukturális eszköztárat hatékonyan mozgósítsuk a koronavírus elleni célzott küzdelemben, a vírusfertőzés mechanizmusának feltárása, a diagnosztikai és terápiás, és a megelőző eljárások kifejlesztése céljából. A fenti célokat szolgáló, a Semmelweis Egyetem több szervezeti egységét is bevonó kutatási javaslataink 3 modulba sorolhatók.
Az első (hatásmechanizmust feltáró) modul, a SARS-CoV-2 vírus és a COVID-19 betegség modellezésével kívánja a fertőzés mechanizmusának jobb megértését biztosítja. A vírus fehérjéinek a stabilitása a terápia szempontjából döntő jelentőségű, ugyanis nagy variabilitású fehérjék esetén a szelekciós nyomás miatt a rezisztens kórokozók hamar el tudnak terjedni. Ehhez a legfontosabb feladat, hogy a vírus szekvencia-stabilitását meghatározzuk. A vizsgálat során a receptor kötésben, membránfúzióban és internalizációban fontos S-protein, valamint a replikációban szerepet játszó pp1a, pp1ab, és a nsp1-nsp16 nem struktúrális fehérjék elemzése lesz az elsődleges cél. A variábilis régiók meghatározásának másik haszna, hogy az immunológiailag változékony részeket megtaláljuk. Alapvetően abból lehet kiindulni, hogy azon betegekben, ahol a fertőzés lezajlott, ott immunitás alakul ki a vírussal szemben. Kivételt képeznek ez alól a magas variabilitással rendelkező fehérjék. Mivel egy újabb világjárvány esetén ezen részek várhatóan eleve változást fognak mutatni, ezért korai ismeretük, illetve bioinformatikai módszerekkel történő azonosításuk jelentősége magas lehet a későbbiekben.
A második, diagnosztikai fejlesztési modul a vírus biodisztribúció mérésére fókuszál in vivo körülmények között. Az OMV Coli expressziós modellben a SARS-CoV-2 vírus-hoz nagyon hasonló SARS-CoV Papain-Like-Protease-2 (PLP-2) metalloproteáz enzimjét szeretnénk expresszáltatni, így az OMV-k felületére kerülnének ezek a metalloproteinek. A másik lehetőség az expresszióra a Nonstructural Protein 3 (nsp3) melyről szintén ismert nagyon sok strukturális adat. Ebben a rendszerben a vírusproteinek alacsony mikromól vagy néhány tíz nanomól fém-kötési affinitását, élő állatban nagyjából nanomólos nagyságrendű fehérjét tudunk számszerűen, koncentrációjára nézvést meghatározni időben több napon keresztül, ugyanabban az állatban.
A harmadik, terápiás modul a COVID-19 betegség legsúlyosabb következményére, a súlyos acut légzészavar szindróma (SARS) mögött álló un. citokin viharra (cytokine storm) és „komplement aktiváció”-ra koncentrál, melyek az extrém gyulladásos reakció főbb okai. Eddig főleg a gyógyszer mellékhatás okozta cytokin vihar ill. ritka betegségekben észlelt komplement aktivitás ismert, melyek kezelési tapasztalatai felvetik azt a lehetőséget, hogy a COVID-19 betegség súlyos formájában megfigyelt hasonló tünetek esetén érdemes kipróbálni a fenti állapotokban már eredményesen használt kezeléseket. A következő pontban a projektből származó Covid-19 betegségen átesettek illetve vakcinálást követő betegek multiomikai adatait (kódoló és nem kódoló RNS-ek) felhasználva prediktálunk biomarkereket és RNS terápiás targeteket hálózatelméleti módszerekkel és mesterséges intelligenciával. Ez egészül ki a symptomatikus COVID-19 fertőzést követő humorális és sejtes immunválaszt, ill. ennek a mikrobiomával / a mikrobioma funkcióját jellemző szérum metabolommal való kapcsolatát kívánjuk vizsgálni különböző korosztályú sportolók és betegek csoportjaiban.