Tudományos híradó 22.

Az ösztönös szociális viselkedések agyi szabályozása

A hypothalamus elülső, ún. mediális preoptikus területe (MPOA) már régóta ismert az anyai és a párzási viselkedésben betöltött szerepéről. Modern idegtudományi módszerek segítségével elkezdték feltárni azokat az idegi hálózatokat, amelyekkel az MPOA kifejti ezen hatásait. Kutatócsoportunk például kemogenetikai módszerekkel határozta meg, hogy az itt levő gátló vetítőneuronok felelősek az anyai viselkedések szabályozásáért (PMID: 34604722). Emellett az MPOA szerepét más ösztönszerű szociális viselkedésekben, így a kurkászás-szerű barátságos érintkezésekben is kimutattuk (PMID: 36113471). A szociális interakciók a fajtársaktól származó bemenetekre támaszkodnak, amelyek rágcsálók esetében leginkább a szaglásra és a tapintásra épülnek. Ezek a bemenetek úgy jutnak el a MPOA-ba, hogy kikerülik az agykérget, így tudatosodás nélkül befolyásolják a szociális funkciókat.

Kutatócsoportunk először mutatta meg, hogy az MPOA-ba a taktilis szomatoszenzoros bemenetek a talamusz hátsó intralamináris magjából érkeznek (PMID: 29842887). Emellett az ösztönös viselkedésekre ható hormonális bemenetek is közvetlenül fejtik ki hatásukat az MPOA neuronjain (PMID: 29802523). Az MPOA a szociális válaszokat különböző projekcióin keresztül irányítja, amelyek a jutalmazó rendszer és a motoros rendszer felé irányulnak. Így az MPOA az ösztönös szociális viselkedés egyik fő agyi központjának tekinthető – írta összefoglalójában dr. Dobolyi Árpád és dr. Láng Tamás.

Differenciál diagnózist és kockázatbecslést segítő biomarkerek azonosítása primer cutan follikulus centrum limfómában

A primer cutan follikulus centrum limfóma (PCFCL) ritka, bőrt érintő, az immunrendszer B sejtjeiből kifejlődő, rosszindulatú megbetegedés, amelyet sokáig a jóval gyakoribb follikuláris limfóma bőrt érintő altípusának tartottak. Az elmúlt évek kutatásai számos eltérést találtak a két betegség biológiai hátterében és klinikai viselkedésében. Ennek következtében a PCFCL ma már különálló betegségként szerepel a limfómák osztályozásában, azonban a PCFCL genetikai hátterét csak korlátozott mértékben sikerült feltérképezni. A ritka betegségeket érintő, emiatt hosszú időszakra visszatekintő, retrospektív mintagyűjtést igénylő vizsgálatokat sokáig limitálta az archivált szövetmintákból kinyerhető DNS töredezettsége, mely egyes molekuláris vizsgálatok elvégzését teljes mértékben ellehetetlenítette. A vizsgálóeljárások és az informatikai kiértékelés fejlődésével megnyílt a lehetőség számos új technika alkalmazása előtt. Ilyen a jelen vizsgálatban alkalmazott sekély teljes genom szekvenálás (sWGS) is, mely töredezett DNS mintákon is lehetővé teszi a kópiaszám eltérések teljes genom szintű vizsgálatát.

A vizsgálat során 20 PCFCL-es beteg 28, a betegség kórlefolyása során vett tumormintáját, valamint összehasonlítás céljából 64 follikuláris limfómás beteg mintáját vizsgáltuk sWGS segítségével. Bár a PCFCL kópiaszám profilja hasonlónak bizonyult a follikuláris limfómához, PCFCL-ben a BCL2 lókuszt is érintő 18q amplifikáció sokkal ritkábban fordult elő. A limfóma kiindulási helyétől a bőr távolabbi régióiba való terjedés szignifikánsan összefüggött a nagyobb genomi instabilitással, valamint egyes kópiaszám eltérések, mint a REL és XPO1 lókuszokat érintő 2p15 amplifikáció, a 3q23-q24 amplifikáció, a 6q16.1-q23.3 deléció és a CDKN2A és 2B lókuszokat érintő 9p21.3 deléció gyakoribb előfordulásával, melyeket korábban a rossz prognózisú primer cutan diffúz nagy B-sejtes limfóma jellemzőjeként ismertek az irodalomban. Az eredmények validáció esetén akár célzott vizsgálatok formájában is beépülhetnek a PCFCL patológiai diagnosztikai algoritmusába, segítve ezzel a betegség differenciál diagnosztikai elkülönítését, valamint kockázat becslését – fogalmazott dr. Bátai Bence.

A gyermekkori traumák depressziót okozó hatására hajlamosító gének azonosítását segíti a depresszió alcsoportjainak vizsgálata

A depresszió kialakulására közismerten hajlamosítanak a gyermekkori traumák, amilyenek az érzelmi és fizikai bántalmazás és elhanyagolás, valamint a szexuális abúzus. A depressziónak ezenkívül genetikai meghatározottsága is van. Sőt, a depresszió kialakulásában a gyermekkori traumák és a génváltozatok szerepe néha egymástól is függhet: ezt az egymástól való függésüket már számos gén esetében leírták különböző tanulmányok, azonban az eredmények gyakran nem voltak ismételhetők a későbbi kutatások során.

A TRAJECTOME projekt keretében mi 31 korábban azonosított gén szerepét teszteltük a gyermekkori traumák súlyosságának függvényében, a brit UK Biobank adatbázisának több mint 77 000 résztvevőjén. Vizsgálatunk újdonsága az volt, hogy nem egyszerűen a major depresszív zavar (MDD) diagnózissal való összefüggést vizsgáltuk, hanem olyan betegség-alcsoportokkal való kapcsolatokat, amelyek figyelembe veszik az MDD és a különböző társbetegségei kialakulásának időbeli sorrendjét is. Eredményeink szerint, abban az alcsoportban, ahol az MDD az egyén életében korán indul, és a szkizofréniának és fájdalommal járó betegségeknek is nagy a valószínűsége, a CREB1, a DBH és az MTHFR gének játszanak szerepet a gyermekkori traumákra való érzékenység kialakulásában, azaz a noradrenerg jelátvitel és a neuroplaszticitás funkcionális zavara feltételezhető. Ha viszont az MDD később indul, és legvalószínűbben a súlyos stresszre adott reakcióhoz társul, akkor a TPH1 gén módosítja a gyermekkori traumák által kifejtett hatást, ami a szerotonerg jelátvitel szerepére utal. Összefoglalva, az MDD és társbetegségei által azonosított betegség-alcsoportok lehetőséget adnak a gyermekkori traumák hatását fokozó biológiai folyamatok pontosabb megismerésére – írta összefoglalójában dr. Eszlári Nóra.

A mesterséges intelligencia alkalmazásának vizsgálata a fogszuvasodás diagnosztizálására intraorális szárnyas és periapikális röntgenfelvételeken

A fogszuvasodás továbbra is az egyik leggyakoribb krónikus betegség világszerte, becslések szerint 2 milliárd kezeletlen szuvas eset fordul elő a maradó fogakban. Kulcsfontosságú a szuvasodás korai felismerése és a költséghatékony kezelési döntések meghozatala, ebben lehet segítségünkre a mesterséges intelligencia. A fogak approximális felszínén található szuvas elváltozások gyakran észrevétlenül alakulnak ki és növekednek. A kis- és nagyőrlő fogak vizuális vizsgálata sokszor nehézséget okozhat, ezért a röntgenfelvételek nélkülözhetetlenek a pontos diagnózis felállításához.

Ebben a retrospektív radiológiai vizsgálatban 238 intraorális digitális röntgenfelvételt választottunk ki, amelyeken 323 fogat jelöltünk ki. A kiválasztott fogakat két független humán megfigyelő értékelte, majd az anonimizált röntgenfelvételeket feltöltöttük a konvolúciós neurális hálózatokat alkalmazó felületre. Rövid elemzés után a rendszer elkészítette az értékelést, amelyben jelölte a röntgenfelvételeken felismert elváltozásokat és azok elhelyezkedését. Összehasonlítottuk az emberi megfigyelők és a mélytanulást alkalmazó rendszer eredményeit. Összefoglalva elmondható, hogy a jelen tanulmány alapján az általunk vizsgált mesterséges intelligenciát alkalmazó modell megbízhatósága még nem érte el azt a szintet, hogy önállóan használható legyen a fogszuvasodás diagnosztizálására, azonban jelentős segítséget nyújthat a fogorvosoknak az intraorális röntgenfelvételek értékelésében – fogalmazott dr. Szabó Viktor.

Új mechanizmusok segíthetik elő jelátvitel-szelektív gyógyszerek fejlesztését

A jelátvitel-szelektív gyógyszerek fejlesztése új irányt képvisel a gyógyszerkutatásban, mert ezen hatóanyagok képesek a receptorok számos jelátviteli útvonalai közül csak a terápiás szempontból előnyösöket befolyásolni a mellékhatásokért felelős útvonalak aktiválása nélkül. Ilyen molekulákkal már biztató eredmények születtek a fájdalomcsillapítás vagy a szívelégtelenség kezelésében. A széleskörű alkalmazásukhoz azonban elengedhetetlen annak megértése, hogy a jelátvitel-szelektív hatások milyen mechanizmusokon keresztül alakulnak ki.

Eddig a kutatások a receptorok molekuláris szerkezetére fókuszáltak. Dr. Hunyady László kutatócsoportja feltárta, hogy a jelátvitel-szelektív hatások térbeli és időbeli szerveződést mutatnak, melyeket a receptor endocitózis folyamata szabályoz. Az eredményeket a szakterület egyik legrangosabb folyóirata, a Science Signaling közölte. A tanulmányt a folyóirat címlapon jelentette meg és szerkesztőségi összefoglalóban méltatta annak jelentőségét – írta dr. Tóth András Dávid.

Egy központi jelentőségű fehérje új jelátviteli funkciói

A ma felírt gyógyszerek több mint 30 százaléka G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül hat, mely receptorok jelátvitelében a β-arresztin fehérjék kitüntetett jelentőséggel bírnak. A receptorok és β-arresztinek kapcsolódását a receptor foszforiláció szabályozza, de eddig nem volt ismert, hogy milyen foszforilált aminosav mintázatok felelősek ezért.

Kutatócsoportunk dr. Hunyady László és dr. Turu Gábor irányítása alatt sikeresen azonosította ezen motívumokat gépi tanulás segítségével, melyeket „arreSTick”-nek neveztünk el. Meglepő módon az arreSTick mintázat számos nem-receptor fehérjében is megtalálható. Ez felvetette, hogy az eddig receptor partnerként ismert β-arresztineknek sokkal szélesebb jelátviteli funkciója van, mint eddig gondoltuk. Proteomikai vizsgálataink igazolták ezt a felvetést. Például a HIV-1 Tat-specifikus faktor 1 (HTSF1) ezen motívumokon keresztül lép kapcsolatba a β-arresztinekkel, mely molekuláris kapcsolat meghatározza a HTSF1 transzkripciót szabályozó fehérje sejten belüli elhelyezkedését is. Ezen eredmények új támadáspontokat nyújthatnak a β-arresztin-függő jelátviteli útvonalakban – fogalmazott dr. Tóth András Dávid.

Digitális tervezés és navigált sebészeti módszer alkalmazása a felső, áttörésben visszamaradt szemfogak feltárásában

A kutatás célja annak vizsgálata volt, hogy a virtuális műtéti tervezés alapján végrehajtott navigált sebészeti módszer mennyire hatékony a felső állcsontban áttörésben visszamaradt szemfogak feltárásában a hagyományos („kézi”) módszerhez képest. Azokat a pácienseket, akiknél a szemfogak nem tudtak előtörni, véletlenszerűen két csoportra osztottuk: az egyik csoportnál számítógépes tervezés segítségével készült sablonnal végeztük a műtétet, míg a másik csoportnál a sebész saját tapasztalata alapján tárta fel a fogat.

Az eredmények azt mutatták, hogy mindkét módszer sikeres volt a szemfogak feltárásában, de a navigált módszer lényegesen rövidebb ideig tartott (átlagosan 4 perc 45 másodperc, szemben a kézi módszer 7 perc 22 másodpercével). A műtét utáni fájdalom mértéke nem különbözött jelentősen a két módszer között. A kutatásunk arra is rámutatott, hogy a digitálisan tervezett sablon használatával elkerülhetők bizonyos komplikációk, mint például a túlzott vérzés vagy a szomszédos fogak és szövetek sérülése. A digitális technológia használata lenyűgözte a pácienseket, ami növelte a részvételi hajlandóságukat és együttműködésüket a kezelések során. Tehát, a számítógépes tervezés és a műtéti sablon használata hatékony módszer az áttörésben visszamaradt szemfogak feltárására – fogalmazott dr. Kivovics Márton.

Genetikai és környezeti tényezők hatása a csontminőségre: keresztmetszeti vizsgálat, Magyar Ikerregiszter

A csontok törékenységét az ásványianyag-tartalom és az ún. non-mass csonttulajdonságok határozzák meg. A klinikai gyakorlatban a csonttömeg vizsgálatára a kettős energiájú fotonabszorpciometria (DEXA) alkalmas. A mikroarchitektúra megközelítésére a trabecularis csont konnektivitási denzitásának (TBS) meghatározása, míg az anyagi minőség (pl.: elaszticitás) megismerésére a kvantitatív csontultrahang (QUS) nyújt lehetőséget.

Az ásványianyag tartalom jelentős genetikai meghatározottsága ismert, ugyanakkor a non-mass tulajdonságokról még kevés információval rendelkezünk. Ikervizsgálatunknak éppen ezért volt célja a trabecularis csont konnektivitási denzitásának és a sarokcsont QUS paramétereinek genetikai, illetve környezeti meghatározottságának megismerése. A Magyar Ikerregiszterből 82 ikerpár (48 monozigóta, 33 azonos nemű dizigóta) bevonásával végzett tanulmányunkban a genetikai, a közös és egyéni környezeti determináltság arányát jelző öröklődési indexek meghatározása történt az A-C-E strukturált egyenletmodell illeszkedése alapján. Vizsgálatunk a DEXA és a QUS által meghatározott különböző csonttulajdonságok (TBS és QUI) erős genetikai meghatározottságát igazolta – fogalmazott dr. Mészáros Szilvia.

Agykérgi serkentés és gátlás egyensúlyának vizsgálata TMS-EMG segítségével szkizofréniában

A szkizofrénia pontos neurobiológiai háttere a mai napig nem ismert. Az egyik lehetséges magyarázatként az idegsejtek közti információáramlást meghatározó serkentés-gátlás egyensúlyának felborulását emeli ki a szakirodalom. Meta-analízisünkben (korábbi vizsgálatok összesítése) az agykérgi serkentés-gátlás egyensúlyát Transzkraniális Mágneses Stimuláció (TMS) és Elektromiográfia (EMG) segítségével vizsgáltuk. A TMS egy nem invazív agystimulációs eljárás, amely segítségével a neuronok ingerlékenységét lehet kutatási és diagnosztikai céllal rövidtávon, illetve terápiás céllal hosszabb távon befolyásolni. A kutatásunkban vizsgált TMS-EMG módszer alkalmas a motoros kéreg mágneses ingerlése által GABA és NMDA receptor működéshez kötött serkentő és gátló idegsejt válaszok kiváltására. Az ingerlés következtében a megfelelő izomban kiváltott választ (izomösszehúzódás) kapunk, melyeknek az amplitúdója (nagysága) EMG segítségével mérhető.

36 folyóiratcikkből származó, 794 szkizofréniával diagnosztizált beteg összesített adata alapján robosztus (Cohen’s d: 0.62) gátlási deficitet mutattunk ki szkizofréniában a SICI (Short-Interval Intracortical Inhibiton) paradigma segítségével. Feltáró elemzéseink alapján az antipszichotikus gyógyszeres kezelés és az antipszichotikum dózis tendencia-szintű összefüggésben áll a SICI gátlási válasz mértékével. Az eredményeink támogatják a kérgi serkentés-gátlás egyensúlyának zavarát hangsúlyozó elméleteket, melyek segíthetik a szkizofrénia patomechanizmusának pontosabb megértését. Az eredményeink továbbá megerősítik a TMS-EMG paradigmák megbízhatóságát és alkalmasságát a szkizofrénia vizsgálatában, így a kutatásunk hozzájárulhat a jövőben új TMS-EMG alapú diagnosztikai markerek kifejlesztéséhez – fogalmazott dr. Lányi Orsolya.

A von Willebrand faktor molekuláris nanodisszekcióval feltárt rejtett megnyúlási potenciálja

A von Willebrand faktor (VWF) egy olyan multimer szerkezetű fehérje, amely változó számú protomert (alapegységet) tartalmaz, ahol minden protomer két C-terminális végen összekapcsolódó többdoménes monomerből áll, vagyis egy dimernek felel meg. A VWF a nyíróerő hatására különböző domének megnyúlásával és letekeredésével reagál, ezáltal közvetítve a vérlemezkék tapadását és aggregációját a sérült érfalhoz. Ismert, hogy az erőre adott válasz során VWF C1-6 doménekből álló, egymáshoz tapadó részei “kinyílnak” és az A2 domén is letekeredik. Azonban nem világos, hogy a fehérje szerkezetében van-e olyan rész/domén, amely további megnyúlásra ad lehetőséget.

Ebben a tanulmányban ezt a lehetőséget vizsgáltuk egyedileg előfeszített multimerek nanodisszekciójával, atomierő-mikroszkópia (AFM) alkalmazásával. Az AFM rugólapka tűjét a felszínhez nyomtuk és a VWF tengelyére merőlegesen mozgattuk. Sikerült a fehérjehurkok kihúzása a VWF-ből, ami jelentős kontúrhossz növekedést eredményezett. Bizonyos esetekben a hurok elszakadt, és egy hiány jelent meg a kontúr mentén. Gyakran kis csomószerű szerkezetek jelentek meg a hurkokban, vagyis VWF egyes doménjei erő hatására is feltekeredett állapotban maradnak. A hurok szerkezeti elemzése után arra a következtetésre jutottunk, hogy az újonnan megfigyelt megnyúlás a C1-6 és A1-3 régiókban található. A kriptikus részek kitekeredése fontos szerepet játszhat a VWF funkciójának fenntartásában extrém nyíróerő körülmények között, ugyanakkor trombózis rizikó faktor is lehet – írta összefoglalójában dr. Csányi Mária Csilla.

A rövid összefoglalókat a tudományos publikációk szerzői készítették.
Szerkesztette: Szabó Ádám
Fotó: a publikációkból származó képek