30 évvel ezelőtt, mikor dr. Szabó Zoltán professzor elvégezte az első hazai szívátültetést, és előtte sokáig várt arra, hogy legyen megfelelő donorszív, azt mondta: a hosszú távú megoldás a genetikai módosított sertésszív lesz. Most 3 évtizeddel rá megtörtént az első ilyen transzplantáció
– mondta honlapunknak a közelmúltban megjelent hír kapcsán dr. Merkely Béla rektor. A Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika igazgatója szerint, ha hosszú távon is működni tud a génmódosított sertésszív, az forradalmasíthatja a kritikus állapotú szívelégtelen betegek ellátását, mivel megoldást jelenthet a világon mindenütt tapasztalható donorkrízisre. Általánosságban nemzetközi szinten jellemző, hogy többen várnak szervre, mint amennyi donor rendelkezésre áll, ugyanakkor egy olyan járvány, mint a jelenlegi, még tovább fokozza ezt a helyzetet.
A szívgyógyász rektor arra is emlékeztetett, hogy a mostani xenograft beültetésnek is több előzménye van (amelyet összefoglalónkban alább részletezünk), ugyanakkor sertésszív-burokból készített biológiai billentyűket már évtizedek óta használnak a mindennapi gyakorlatban, ezeket alkalmazzák a katéteres aortabillentyű-beültetéseknél (TAVI) is. Az alkalmazhatóság hátterében áll az is, hogy a szívburoknak nagyon alacsony az antigenitása, vagy az, hogy milyen immunreakciót generál a szervezetbe kerüléskor.
A 2022. január 7-én sertésszív-beültetésen átesett 57 éves férfit a transzplantációt megelőzően több mint hat hétig kezelték végstádiumú szívelégtelenség talaján fellépő életveszélyes szívritmuszavarok miatt. Folyamatos mechanikus keringéstámogatásban részesült, súlyos egészségi állapotára tekintettel humán szív beültetésére alkalmatlannak ítélték orvosai. A génmódosított sertésszív beültetését Baltimore-ban végezték, az operáció körülbelül hét órán át tartott. A műtétet követő tudósítások alapján a beteg jól van, a tudományos világ érdeklődéssel várja a további eredményeket.
A génmódosított sertés előállítása a Revivicor cég nevéhez köthető. Összesen tíz gén esetében hajtottak végre módosítást. Négy sertés gén inaktiválása történt, ezek közül az egyik a sertésszív fokozatos méretbeli növekedését, három pedig a szerv kilökődését idézte volna elő a beültetést követően. A sertésgenomba hat darab humán gént ültettek a kedvezőtlen immunológiai reakciók mérséklése céljából. Noha a beültetett sertésszív kilökődésért felelős génjei jelentős módosításon estek át, az orvosok közleménye alapján a recipiens esetében erős immunszuppresszív terápiás kezelés szükséges.
A xenograft transzplantáció (más fajból származó szerv átültetése) több évtizedes múltra tekint vissza. 1984-ben Kaliforniában egy súlyos szívfejlődési rendellenességgel született csecsemő esetében páviánszív beültetését hajtották végre, azonban a beteg 21 nappal a műtét után meghalt. Később nyilvánvalóvá vált, hogy a xenotranszplantációk esetében a legfőbb nehézséget a fajok közti különbségből eredő immunológiai reakciók jelentik. Ezt követően kezdték meg génmódosított állati szervek, így sertésszívek előállítását. A génmódosítások célpontjai számos esetben az immunreakciókért felelős molekulák. Ezen kutatások vitathatatlan klinikai jelentőséggel bírnak, hiszen a génmódosított szervek széleskörű rendelkezésre állása esetén a transzplantációs várólistán eltöltött idő jelentősen rövidülhet.
2021 októberében New Yorkban sertésvesét ültettek be agyhalott páciensbe a család jóváhagyásával. A műtétet követően a vese napokig jól működött.
A xenotranszplantációk esetén elvégzett génmódosítások molekuláris alapjait több nemrégiben megjelent közlemény is tárgyalja. Ezek jelentős része az immunológiai reakciókon alapuló graftkárosodást hívatott megakadályozni. Génmodifikációs lehetőségként említik humán komplement szabályozó fehérjék (CD46, CD59, CD55) bevitelét, xenoreaktív antigének eliminációját (például az α1,3-galactozil-transzferáz elcsendesítése révén), celluláris xenograft kilökődés gátlását (többek között humán CD47 expressziója révén), véralvadást szabályozó, továbbá gyulladásgátló humán fehérjék bevitelét (Lu és mtsai. 2019). Egy 2018-as közlemény adatai alapján 14 páviánba ültetett génmódosított sertésszív esetén az α1,3-galactozil-transzferáz elcsendesítését, továbbá humán CD46 molekula és thrombomodulin bevitelét végezték jó klinikai eredménnyel (Längin és mtsai. 2018). Egy későbbi kutatás során is ezen génmódosításokat hajtották végre 8 hím páviánba ültetett sertésszív esetében, ekkor is kedvező klinikai kimenetelt (akár 3-6 hónap túlélést) regisztráltak (Reichart és mtsai. 2020).
Források:
https://www.bbc.com/news/world-us-canada-59944889
https://www.bbc.com/news/world-59951264
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/01/220110183051.htm
Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol 2019;10:3060.
Längin M, Mayr T, Reichart B et al. Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature 2018;564:430–433.
Reichart B, Längin M, Radan J et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? Journal of Heart and Lung Transplantation 2020;39:751–757.
Dobozi Pálma, Kugler Szilvia (Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika)
Fotó: Kovács Attila – Semmelweis Egyetem (illusztráció)
A cikket a Semmelweis Egyetem Kommunikációs Igazgatósága tette közzé.
