Ismert hatékony terápia hiányában és a jelenlegi járványügyi helyzet miatt felmerült a hydroxychloroquin/chloroquine vizsgálata, mivel korábban már potens inhibitorként írták le számos koronavírus, köztük a SARS –CoV-1 esetében.
Évtizedekig a chloroquine-t első vonalbeli terápiás és profilaktikus szerként használták maláriában, az egyik legtöbbet felírt gyógyszerként a világon. A hydroxychloroquine és a chloroquine farmakokinetikája hasonló: gyors gastrointestinális abszorpció és renális elimináció jellemző, bár a klinikai indikációik illetve a toxikus dózisaik különbözőek. Maláriában a chloroquine magas dózisban rövid ideig (magas dózis esetén toxikus) vagy alacsony dózisban hosszabb ideig alkalmazható, ezzel szemben a hydroxychloroquine magas dózisban is hosszabb ideig tolerálható. Továbbá a chloroquine autoimmun megbetegedésekben is alkalmazható.
A SARS-CoV-2 filogenetikai analízise során kimutatták, hogy különbözik (∼ 80%-ban nukleotid identikus), de mégis kapcsolatban áll a SARS-COV-1 vírussal.
A chloroquine antivirális tulajdonságai
In vitro verzatilis bioaktív ágensnek bizonyult számos RNS vírus (polio, rabies, HIV, HepA, HepC, influenza A,B; influenza A H5N1; Chikungunya, Zika, Ebola, Lassa, Hendra, Nipa, krími-kongói vérzéses láz), illetve DNS vírus (HepB, HSV) ellen.
A chloroquine in vitro antivirális tulajdonságai kimutatták néhány vírussal fertőzött beteg kezelése során, de reprodukálható klinikai tanulmánnyal nem igazolták.
A coronavírusok tekintetében potenciális terápiás hatást mutatott a SARS-CoV-1 esetében, illetve in vitro gátolta a HCoV-229E replikációját epithelialis tüdő sejttenyészetben.
A chloroquine potenciális antivirális hatása a SARS-CoV-2 ellen
Nemrégiben megjelent tanulmány alapján a chloroquine és a remdesivir in vitro körülmények között gátolta a SARS-CoV-2 vírust, mely felveti vizsgálatukat infektált betegek esetében is.
A CNCBD (China National Center for Biotechnology Development) javasolta használatát és a tapasztalatok alapján a chloroquine igéretesnek bizonyul a COVID-19 ellen. Hatását Pekingben, Hunan és Guangdong tartományban vizsgálták. Előzetes jelentések alapján megközelítőleg 100 chloroquine kezelésben részesülő beteg esetén tapasztaltak gyorsabb láz csökkenést, látható javulást a tüdőben CT felvételek alapján, illetve rövidebb felépülési időt a kontrollokhoz képest (súlyos mellékhatás nélkül). Ezek alapján javasolták a chloroquine felvételét a SARS-CoV-2 kezelés irányelvei közé. Ugyanakkor nem elhanyagolhatóak a kumulatív dózistól függő mellékhatások (macula retinopathia és cardiomiopathia). Jelenleg legalább 10 klinikai vizsgálatban tesztelik a chloroquine anti-COVID-19 terápiás hatását.
A chloroquine hatásmechanizmusa
- a chloroquine gátolja a vírus bejutását a sejtbe a sejtfelszíni receptorához való kötődés megakadályozásával: az in vitro (Vero sejteken) potens anti-SARS-Cov-1 hatást a sejtfelszíni receptor (ACE2, angiotenzin-konvertáló enzim) glikolizációjának gátlásával magyarázzák.
- gátolja vírus replikáció korai szakaszát a pH-dependens endoszóma-mediált vírus belépés megzavarásával
- megakadályozza a vírus proteinek poszt-transzlációs modifikációját
- befolyásolja a vírus proteinek érési folyamatát és a vírus antigén dendritikus sejtek általi felismerését
- hatása az immunrendszerre a sejtszignalizáció és a pro-inflammatorikus citokinek szabályozása útján történik
A chloroquin vizsgálata során tehát kimutatható, hogy képes gátolni több koronavírus in vitro replikációját. Legújabb publikációk alátámasztják azon hipotézist, miszerint javíthatja a SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek klinikai kimenetelét. Azokat a molekuláris mechanizmusokat, melyekkel elérheti ezeket az eredményeket, szükséges tovább vizsgálni. Nemrégiben kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 ugyanazt a sejtfelszíni ACE2-receptort (tüdőben, szívben, vesében, illetve bélben expresszált) használja, mint a SARS-CoV-1. Feltételezhető, hogy a chloroquin befolyásolja az ACE2 receptor glikozilációját, ezáltal megakadályozva a SARS-CoV-2 kötődését a célsejtekhez.
Fábián Alexandra
Forrás: New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?
A cikket a Semmelweis Egyetem Kommunikációs Igazgatósága tette közzé.
