Buday László

A daganatképződés okainak megismerésével egyre célzottabban, jobb eredménnyel és jelentős mellékhatások nélkül tudunk küzdeni a rák ellen. Dr. Buday Lászlóval, az Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet docensével beszélgettünk abból az alkalomból, hogy a tirozin kináz jelpályák vizsgálatára kutatócsoportjával elnyerte a Polányi Mihály program jelentős támogatását.

A tirozin kinázok kutatásának története Payton Rous csaknem száz évvel ezelőtti felfedezésével kezdődött, melyben kiderítette, hogy az állatokban előforduló tyúkszarkomát vírus idézi elő. Ötven évvel később, a molekuláris genetika kialakulásával új megvilágítást kapott a Rous szarkóma. A daganatot okozó vírus DNS-ének vizsgálatakor azonosították az Src-nek nevezett gént, amelynek hasonmása minden emberi és állati sejtben megtalálható, s egy protein tirozin kináz enzimet kódol. A vírus genomjáról egy hiperaktív tirozin kináz íródik át, és ez kóros sejtosztódást, végső soron daganatot okoz. Egyértelműen bizonyítottá vált a kapcsolat a tirozin kináz aktivitása és a sejtek szaporodása között. Ettől kezdve lehet beszélni célzott molekuláris szintű daganatkutatásról.

Célzott fehérjevizsgálat

– Miben különböznek az új vizsgálati módszerek a régiektől?

– Ma már a különböző szervek rákjait elsősorban nem a szövettani képek alapján, illetve nem citosztatikumokkal akarják gyógyítani, hanem célzott terápiával – válaszol dr. Buday László. – Így például a nem kissejtes tüdőrák bizonyos fajtáit az egyik tirozin kináz (EGF receptor) túlműködésének gátlásával kezelik. Az új tudományos szemlélet korában már nem lehet olyat mondani, hogy feltaláltam a rák gyógyszerét, mert nincs „általános rák”. Minden ráknak több fajtája létezik, és zömükre jellemző, hogy melyik tirozin kináz, illetve a növekedési jelpálya melyik kóros eleme jelenik meg bennük, így mindegyiknek más lehet a kezelése.

– Önök milyen vizsgálatokat végeznek?

– Kutatócsoportomnak számos állati, emberi, daganatos, illetve „normál” sejtvonal áll rendelkezésére, melyekben célzottan vizsgálhatunk bizonyos fehérjéket. Például a cortactint, mely a protein tirozin kinázok szubsztrátja, s számos humán daganatban túlexpresszálódik. Biokémiai és molekuláris biológiai módszereket egyaránt alkalmazunk. A kutatás egyik részében citoszkeleton-szabályozást nézünk: a sejt hogyan mozog, osztódik és ebben a citoszkeletonnak milyen szerepe van. Szeretnénk közelebb kerülni annak megértéséhez, hogyan tapad le az adott sejt és hogyan mozognak a sejtek az extracelluláris mátrixon. Tekintve, hogy az említett cortactin fehérje túlexpressziója fokozza a daganatos sejtek mozgását, invazivitását, ennek vizsgálata közelebb vihet minket a metasztázis-képződés megértéséhez. Azért is nagyon örülök a Polányi Mihály programban elnyert 102 milliós támogatásunknak, mert tisztán alapkutatásra adott pénzt, míg korábban mindig csak kutatásfejlesztést támogatott, aminek maximum 30%-a lehetett alapkutatás.

Mellékhatások nélkül

– Mióta foglakozik tirozin kinázokkal?

– 1992 és 1994 között posztdoktorként Londonban, az egyik legnagyobb brit alapítványnál, az Imperial Cancer Research Fundnál dolgoztam Julian Downward munkacsoportjában. Sikerült megfejtenünk a tirozin kináz receptorok jelpályáinak egy részletét, pontosabban azt, hogy a Ras fehérje milyen mechanizmussal aktiválódik. Mára a felfedezés tankönyvi adattá vált. Most, hogy gyakorlatilag már megfejtették a növekedési jelpályák felépítését, vizsgálni lehet: hogyan mutálódhat, sérülhet ez a jelpálya, s miként lehet beavatkozással megállítani a kóros osztódást.

– Milyen gyógyszerek készülhetnek az új kutatások eredményeként?

– Ha a daganatképződés oka a tirozin kináz túlműködés, osztódása gátlószer adásával megállítható. Szerencsés dolog, hogy a szelektív tirozin kináz gátlószer (ez lehet ellenanyag vagy kis molekulatömegű inhibitor) általában a többi sejt működését ritkán befolyásolja, tehát a mellékhatásai gyakran minimálisak. Magát a mutációt nem lehet gyógyítani, de minden génmutáció fehérje szinten érvényesül, tehát ha az enzim túlműködését gátoljuk, nem lesz belőle daganat. Ilyen specifikus gátlószereket kezdtek el nagy ütemben fejleszteni számos országban a Gleevec mintájára, és szinte minden jelentősebb gyógyszercégnek van fejlesztés alatt álló tirozin kináz gátlószere.

– Miért nem jelentkeznek mellékhatások?

– A tirozin kináz inhibitor adása nem befolyásolja más sejtek gátlását, mert ott nincs olyan magas szinten az aktivitás. Egy tüdődaganatban százszorosára, ezerszeresére nő meg a tirozin kináz aktivitása, ilyenkor az egészséges bőrben bizonyos fokú bőrelváltozásokat okozhat, ahol viszont nagyon sok van (a daganatban) ott megállítja vagy nagyon lelassítja a kóros sejtosztódást. Hasonlóképpen működik az egyik legeredetibb ötlet, amely azt használja ki, hogy minden új, 1-2 centiméternél nagyobb daganat csak úgy tud tovább fejlődni, ha új érképződés is van. Az elmúlt években találtak olyan gátlószereket, melyek állati modellben blokkolják az új érképződést. Visszafogása felnőtt emberben csak a sebgyógyulást hátráltathatja, de a daganatot elpusztítaná. Sajnos emberben ezek a gátlószerek még nem hozták meg a kívánt eredményt.

Itthon dolgozhatnak

Dr. Buday László elmondta: az NKTH Polányi Mihály pályázata támogatja a fiatal kutatók hazatelepülését. Kilencszáz milliós keretéből (ebből NKTH: 800, OTKA: 100 millió) legfeljebb 300 millió forintot lehetett egyszerre igényelni. A fennmaradó 550 milliót két további pályázó kapta. Tamás Gábor (Szegedi Tudományegyetem) és Haracska Lajos (MTA Szegedi Biológiai Központ). Összesen 650 millió forintot hirdettek ki nemrég, további 250 millió forintra még október 2-ig lehetett pályázni. A pályázóknak nagyon jó posztdoktori munkát kellett végezniük, a legjobb lapokban publikálniuk, feltétel volt még az itthonról pályázóknak egy nagyobb nemzetközi grant elnyerése is.

– Hogyan sikerült ilyen magas pályázati összeget elnyerni?

– Néhány fiatalabb kolléga Somogyi Péter Oxfordban dolgozó neurobiológus segítségével megkereste Boda Miklós NKTH-elnököt. Elmondták, hogy szívesen hazajönnek, de ha lejár a pályázatuk, utána már nem tudnak miből kutatni. Az elnök úr támogatta a javaslatot, a maximálisan elnyerhető összeget 300 millió forintban határozta meg, ami meghaladja az amerikai átlagos NIH-grant összegét.

Uniós konzorcium

– Ön nem kérte a maximális összeget?

– 102 millió forintot kaptam három évre. Pont ennyit kértem, mert ennyit láttam reálisnak. Nagyon örülök, hogy bekerülhettem ebbe a csapatba. Bár a három nyertes pályázatnak nincs köze egymáshoz, nagyon jó, hogy olyan fiatalok kaptak lehetőséget Magyarországon pályájuk folytatására, akik még aktív karrierjük elején vannak, de már felmutattak valamit. Mivel a többi nyertes is rendelkezik más, külföldi pályázati pénzzel, elmondható: most már vannak olyan fiatal kutatók, akik jó anyagi körülmények között dolgozhatnak.

– Mire fordítja a támogatást?

– Két embert fel tudok venni, illetve műszereket is kértünk. Szükségünk van még a sejttenyésztéshez, a fehérjetisztításhoz fogyóeszközökre és például eléggé drága ellenanyagokra is. A labor további 50 millió forintot nyert, hogy részt vehessen egy főleg információcserét nyújtó EU-s konzorciumban („Endocyte” Research Training Network). Az ebben résztvevő 11 labor felvehet egy-egy embert, akiket kiképezünk, hogy utána félévente más-más országban találkozhassanak társaikkal, azok laborvezetőivel. Így módunk lesz számos európai intézet meglátogatására, új információk és kutatási eredmények cseréjére. Ezáltal még nem publikált dolgokról is értesülhetünk. Ezekből lesznek a felfedezések, melyekhez nem csak pénz kell, az információ legalább olyan fontos.

Csaba Tamás

Dr. Buday László 1988-ban általános orvosként végzett egyetemünkön, majd az Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézetbe került. 1991-ben „summa cum laude” kandidált biológiai tudományokból. 1992-1994 között posztdoktorként dolgozott Julian Downward londoni laboratóriumában (mai nevén Cancer Research UK), ahol megfejtette a növekedési jelpályában kulcsszerepet játszó Ras fehérje aktiválódásának mechanizmusát. 1998-ban az MTA doktora lett, 2000-ben habilitált. Számos nemzetközi grantot nyert el. 2005-től a Magyar Biokémiai Egyesület főtitkára. Eddig 40 közleménye jelent meg, melyek összes impakt faktora 240, idézettségük meghaladja a 3000-et.