Mócsai Attila

Dr. Mócsai Attila, egyetemünk Élettani Intézetének adjunktusa és munkatársai a San Franciscói-i University of California-val közösen jelentették meg együttműködésük eredményeit tavaly decemberben a legrangosabb immunológiai tudományos folyóiratban, a Nature Immunologyban. A velünk született és az adaptív immunrendszer jelátviteli hasonlóságainak felismerése új szemléletet hozhat a védekező rendszer jobb megértésében. A kutatás jelentőségéről és lehetséges alkalmazásáról a felfedezővel beszélgettünk.

– A velünk született immunrendszer az ember veleszületett, genetikailag kódolt belső „oltása” – magyarázza dr. Mócsai Attila. – Idegen szerveződéseket felismerő képességünk az evolúció során fejlődött ki, azonban ez lassú folyamat. Így veleszületett immunválasz csak olyan képletek ellen jöhetett létre, amelyek nagyon stabil struktúrái a baktériumoknak vagy egyéb kórokozóknak. Velünk született immunrendszerünk felismeri például a kettős szálú RNS-t – ami jelen van egyes vírusokban, de nincs jelen az emberi (állati) szervezetben – vagy bizonyos poliszacharidokat, bakteriális alkotórészeket, amik csak baktériumokban találhatók. Képes azonosítani a fehérjeszintézis kezdő aminosavát, ami baktériumoknál más, mint az eukariótáknál. A baktériumok ugyan állandóan változtatják magukat, de alapjellemzőik évmilliók múltán is azonosak maradnak. A velünk született immunválasznak, ennek a genomban kódolt felismerő mechanizmusnak az a jelentősége, hogy – ellentétben a tanult vagy adaptív immunválasszal – a kórokozóval való találkozáskor már azonnal képes maximális mértékű immunválaszra.

– Mi a kapcsolata a tanult immunrendszerrel?

– Igen sok együttműködés van a kétféle, a velünk született és a tanult- immunrendszer között. Az adaptív immunválasz kialakulásához idő kell. Bár nagyon hatékonyan működik, de beindulása a fertőzés után – a felismerés, a vándorlás, az aktiválás és az osztódás miatt – egy-két hétig is eltarthat. Addig szükség van a veleszületett immunrendszer működésére, amely a „tanulás” időtartamában is átmeneti védettséget nyújt. Ez idő alatt ugyanis a támadó könnyedén elpusztíthatná a szervezetet.

Azonos építőelemek

– A kétféle immunrendszer tehát hasonlóan működik?

– A feladat hasonló, de a mechanizmusban jelentős különbségek vannak. Az adaptív immunválaszt a limfociták közvetítik, míg a veleszületett immunválasz legfontosabb sejtjei a fagocita-sejtek, köztük az általunk is vizsgált neutrofil granulociták és makrofágok. A felismerés is különböző receptorokon keresztül történik: az adaptív immunrendszernél elsődlegesen a B- és T-sejt-receptorok, míg a veleszületett immunválaszban nagyon sokféle receptor vesz részt – köztük a Toll-szerű receptorok, egyéb intracelluláris receptorok, integrinek, formil-peptid-receptorok. És különbözik a kórokozók elpusztításának a mechanizmusa is.

– Mi a felfedezésük lényege?

– Munkacsoportom azokat a bonyolult sejten belüli jelátviteli folyamatokat vizsgálta, amelyek révén az immunsejt az antigén felismerésétől eljut a válaszig, azaz a kórokozó elpusztításáig. Eddig azt hittük, hogy a velünk született és a tanult immunválasz esetén ez a folyamat teljesen eltérő mechanizmussal jön létre. A legmodernebb genetikai megközelítést alkalmazva kimutattuk azonban, hogy a kétféle immunválasz jelátviteli mechanizmusai ugyanazokból az elemekből épülnek fel. De szó sincs arról, hogy a veleszületett és a szerzett immunválasz ugyanaz lenne: amit és ahogy a két rendszer felismer, az továbbra is eltér egymástól. Arról van szó, hogy a különböző folyamatok nagyon hasonló intracelluláris jelátviteli mechanizmusokon keresztül zajlanak.

– Miképpen történik mindez a valóságban?

– A sejtfelszíni történések különböző válaszokat váltanak ki a sejtekből. Ha például egy immunsejt baktérium-törmeléket észlel, az azt jelzi számára, hogy a „környéken” bakteriális behatolás történt. Ezért átmászik az érfalon, odamegy a gyulladás helyére, sőt közben riasztja a többi immunsejtet is. Ezen sokrétű cselekvésekhez a sejtnek a felszínhez történő letapadása (adhézió) szükséges. A veleszületett immunrendszer adhéziós receptorairól (az integrinekről) korábban azt hitték, hogy semmi közük nincsen az adaptív immunrendszer működéséhez. Kutatásaink azonban kiderítették, hogy az integrinek pontosan ugyanazokkal a jelátviteli mechanizmusokkal működnek, ugyanaz a jelátviteli koncepciójuk, mint a B- vagy T-sejt-receptoroknak. Úgy tűnik tehát, hogy a természet ugyanazokat az építőelemeket nagyon különböző biológiai folyamatokhoz is felhasználja.

Együttes gátlás

– Hogyan összegezné tehát a felfedezés jelentőségét?

– A Nature Immunology feltételezhetően az immunrendszer működésének megértéséért tartotta jelentősnek a felfedezést. Eredményeink arra utalnak, hogy eddig félreértettük az integrineken keresztüli sejtadhézió mechanizmusát. A Nature Immunologyban bemutatott kísérletek alapján újra kell értékelnünk ezt a kérdést, ami egyrészt a folyamat jobb megértését jelenti, másrészt új megvilágításba helyezhet számos korábbi eredményt is. Az utóbbi kérdéskört jól magyarázza Gary Koretzky-nek a cikkünkhöz írt News and Views-beli elemzése is.

– Milyen más területekre hathat ki az új szemléletmód?

– Az immunrendszerrel kapcsolatos paradigmaváltás átsugározhat más, eddig nem teljesen értett betegségek kutatására is. A fejlett országokban egyre nagyobb probléma a védekező rendszer túlműködése úgynevezett autoimmun betegségek formájában. Ennek oka az is, hogy újabban nagyon sok betegségről derül ki az autoimmun jelleg. Ezek idős korban gyakrabban alakulnak ki, s egyes elméletek a természetes öregedést is az autoimmun folyamatok beindulásával magyarázzák. Az autoimmun betegségek kezelése érdekében az immunrendszert gátolni kell. Az eddigi megközelítések vagy az adaptív, vagy a veleszületett immunrendszer gátlását célozták meg. Sok olyan betegség van azonban, melyben mindkét immunválasz túlműködése megfigyelhető. Az általunk kimutatott jelátviteli hasonlóságok miatt feltételezzük, hogy megfelelő gátlószerekkel a kétféle immunválasz együttes gátlása is lehetséges. A sejten belüli jelátvivő folyamatok ráadásul jó támadási pontok is lehetnek, ezek ellen viszonylag könnyen lehet gátlószereket fejleszteni.

– Konkrétan milyen betegségekre gondol?

– Minket elsősorban az igen gyakran előforduló autoimmun izületi gyulladás, a rheumatoid arthritis érdekel, melyben részt vesznek a B-sejtek, a neutrofil granulociták, a makrofágok és a csontlebontást végző oszteoklasztok is. Kutatásaink sok (5-10) év múlva talán lehetővé teszik e betegség újfajta terápiáját, amely egyszerre gátolja az adaptív és a veleszületett immunrendszer működését. Ezzel kapcsolatban együttműködést kezdtünk egy hazai biotechnológiai céggel új gyógyszermolekulák kifejlesztésére.

Hatékonyabb kezelés

– Gyulladásos folyamatokban is részt vesz az immunrendszer. Változhat a szemléletmód ezen a területen is?

– Úgy gondolom, hogy igen. A gyulladásos folyamatokat nagyon sok kutató próbálja megérteni, az ezzel kapcsolatos kutatásokra szerte a világon sok milliárd dollárt költenek. Gyógyításuk egyelőre még fejletlen, amihez hozzájárul, hogy csak állatkísérletes modellek vannak, később bizonyosodik majd be: ugyanolyan-e a gyógyszerek hatása emberben is. Újabban az érelmeszesedést szintén gyulladásos folyamatnak tekintik, míg korábban anyagcsere-betegségnek vélték. Egyre több betegségről feltételezik, hogy azok hátterében immunfolyamatok állnak. Az új felismerés nagyban hozzájárulhat a jelenségek jobb megértéséhez és a gyulladásos betegségek hatékonyabb kezeléséhez.

Csaba Tamás

Dr. Mócsai Attila 1993-ban végzett a SOTE Általános Orvostudományi Karán, majd 1999-ben dr. Ligeti Erzsébet professzor asszony témavezetése mellett PhD doktori fokozatot szerzett az Élettani Intézetben. 1999-2002 között tanulmányúton járt az USA-ban (University of California, San Francisco). Hazatérése óta önálló munkacsoportot vezet, melyet több külföldi kutatási támogatás, köztük a Wellcome Trust nemzetközi fiatal vezetőkutatói ösztöndíja segít. A Nature Immunology-ban megjelent munkában munkacsoportjából dr. Jakus Zoltán egyetemi tanársegéd, Makara Krisztina asszisztensnő és Kovács Miklós TDK-hallgató vett részt.