{"id":366,"date":"2015-11-24T13:32:58","date_gmt":"2015-11-24T12:32:58","guid":{"rendered":"http:\/\/semmelweis.hu\/psychophysiology\/?p=366"},"modified":"2015-11-24T14:08:27","modified_gmt":"2015-11-24T13:08:27","slug":"bodizs-r-alvasszabalyozas-es-hipnotikumok-a-benzodiazepin-receptor-agonistak-hatasa-neuropsychopharmacol-hung-8-113-125-2006","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/semmelweis.hu\/psychophysiology\/2015\/11\/24\/bodizs-r-alvasszabalyozas-es-hipnotikumok-a-benzodiazepin-receptor-agonistak-hatasa-neuropsychopharmacol-hung-8-113-125-2006\/","title":{"rendered":"B\u00f3dizs R : Alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s \u00e9s hipnotikumok: a benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa. Neuropsychopharmacol. Hung. 8: 113-125 2006"},"content":{"rendered":"\n\n\n
 <\/p>\n

Semmelweis Egyetem Budapest, Magatart\u00e1studom\u00e1nyi Int\u00e9zet
\nBudapest, VIII. Nagyv\u00e1rad t\u00e9r 4.<\/em><\/small><\/p>\n

\u00c9rkezett: 2006. j\u00fal. 10.
\nElfogadva: 2006. szept. 15.<\/em><\/small><\/p>\n

\u00d6SSZEFOGLAL\u00c1S<\/h3>\n

A benzodiazepin-receptorok a ?-aminovajsav A-t\u00edpus\u00fa receptorainak k\u00f6tohelyeik\u00e9nt farmakol\u00f3giai beavatkoz\u00e1st k\u00edn\u00e1lnak a hiperpolariz\u00e1ci\u00f3s g\u00e1tl\u00e1s alloszterikus modul\u00e1ci\u00f3 \u00e1ltali fokoz\u00e1s\u00e1ra. A legt\u00f6bb altat\u00f3 benzodiazepin-receptorokhoz k\u00f6todo vegy\u00fclet, amelynek alv\u00e1sra gyakorolt hat\u00e1sait t\u00f6bbnyire le\u00edr\u00f3 m\u00f3don jellemzik, az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s alapveto folyamatainak m\u00e9rlegel\u00e9se n\u00e9lk\u00fcl. Az al\u00e1bbi \u00e1ttekint\u00e9sben az alv\u00e1s homeosztatikus, cirkadi\u00e1n, ultradi\u00e1n \u00e9s mikrostruktur\u00e1lis szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1nak ismert mutat\u00f3i szempontj\u00e1b\u00f3l elemezz\u00fck az altat\u00f3k hat\u00e1sait. A benzodiazepinek, elv\u00e1rhat\u00f3 hat\u00e1sukkal ellent\u00e9tben cs\u00f6kken\u00e9st id\u00e9znek elo a homeosztatikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s legt\u00f6bb mutat\u00f3j\u00e1ban. A nem-benzodiazepin szerkezetu ligandok (cyclopyrrolonok, imidazopyridinek, pyrazolopyrimidinek) permissz\u00edv vagy stimul\u00e1l\u00f3 hat\u00e1st fejthetnek ki a homeosztatikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1sra. N\u00e9mely benzodiazepinnek mark\u00e1ns kronobiotikus hat\u00e1sa van, m\u00edg m\u00e1sok a cirkadi\u00e1n ritmussal interfer\u00e1lhatnak. A nem-benzodiazepin t\u00edpus\u00fa hipnotikumok t\u00f6bbnyire mentesek a kronobiotikus hat\u00e1sokt\u00f3l, b\u00e1r a zaleplon fokozhatja a melatonintermel\u00e9st. Akut hypothermi\u00e1s hat\u00e1s\u00e1n\u00e1l fogva valamennyi hipnoszedat\u00edvum ut\u00e1nozza a cirkadi\u00e1n elalv\u00e1s-szign\u00e1lt. Az ultradi\u00e1n alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s a hipnotikumok \u00e1ltal sz\u00e1mottevoen nem befoly\u00e1solt folyamat. Az alv\u00e1s mikrostrukt\u00far\u00e1ja az \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1s form\u00e1j\u00e1ban a legt\u00f6bb hipnotikum hat\u00e1s\u00e1nak \u00e9rz\u00e9keny mutat\u00f3ja. Az altat\u00f3k cs\u00f6kkentik az \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1st. Mikrostruktur\u00e1lis vonatkoz\u00e1sban a zolpidem rendelkezik a legeroteljesebb hat\u00e1ssal.<\/p>\n

KULCSSZAVAK:<\/strong> lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s \u2013 REM alv\u00e1s \u2013 inszomnia\u2013 hipnotikumok \u2013 cirkadi\u00e1n ritmus \u2013 benzodiazepinek \u2013 zolpidem, zaleplon, zopiclone<\/strong><\/p>\n

SLEEP-MODULATION AND HYPNOTICS: EFFECTS OF BENZODIAZEPINERECEPTOR\u2019S AGONISTS<\/h3>\n

As binding sites of the ?-amino butyric acid receptor complexes benzodiazepine-receptors offer a possibility to enhance hyperpolarizationbased inhibition by allosteric modulation. Most of the hypnotic drugs are compounds that bind to benzodiazepine receptors. The effects of these drugs are usually characterized at a descriptive level, without deliberation of the basic processes involved in sleep regulation. This review follows the analysis of hypnotic\u2019s effect from a perspective of homeostatic, circadian, ultradian and microstructural regulation of sleep. In contrast to their expected effect benzodiazepines produce a decrease in most of the markers of homeostatic sleep regulation. Ligands with non-benzodiazepine structure (cyclopyrrolones, imidazopyridines, pyrazolopyrimidines) have a permissive or even stimulating effect in some measures of homeostatic sleep regulation. Some benzodiazepines have marked chronobiotic effects, while others interfere with circadian rhythms. The nonbenzodiazepine- type hypnotics are mostly free of chronobiotic effects, although zaleplon may increase melatonin release. Given their acute hypothermic effect all hypnosedatives mimic the circadian signal of sleep initiation. Ultradian sleep regulation is largely unaffected by hypnotics. The microstructure of sleep as quantified by arousal instability is a sensitive measure of the effect of most of the hypnotics. Hypnosedatives decrease arousal instability. Zolpidem has the strongest effects in microstructural terms.<\/p>\n

KEYWORDS:<\/strong> slow-wave sleep \u2013 REM sleep \u2013 insomnia \u2013 hypnotics \u2013 circadian rhythm \u2013 benzodiazepines \u2013 zolpidem, zaleplon, zopiclone<\/strong><\/p>\n

A benzodiazepin-receptorok<\/h3>\n

A gamma-aminovajsav (GABA) A-t\u00edpus\u00fa receptorai a Cl–<\/sup> ionok \u00e1raml\u00e1s\u00e1t \u00e9s ez\u00e1ltal a sejtek hiperpolariz\u00e1ci\u00f3j\u00e1t szab\u00e1lyoz\u00f3 komplexumok. A GABA molekul\u00e1k mellett a barbitur\u00e1tokat, a neuroszteroidokat, a benzodiazepineket, a cyclopyrrolonokat, az imidazopyridineket \u00e9s a pyrazolopyrimidineket is megk\u00f6tik. A felsorolt ligandok k\u00f6tohelyei k\u00fcl\u00f6nb\u00f6znek a GABA molekul\u00e1k k\u00f6tohely\u00e9tol. Ez a k\u00fcl\u00f6nbs\u00e9g a hat\u00e1saikban is megmutatkozik. A jelenkori klinikai gyakorlatban alv\u00e1sindukci\u00f3 c\u00e9lj\u00e1b\u00f3l elsosorban a benzodiazepin-t\u00edpus\u00fa k\u00f6tohelyek szedatohipnotikus potenci\u00e1lj\u00e1t kamatoztatj\u00e1k (Gottesmann, 2002). Funkcion\u00e1lis szempontb\u00f3l ide tartoznak a cyclopyrrolonok, az imidazopyridinek \u00e9s a pyrazolopyrimidinek is. A benzodiazepin- t\u00edpus\u00fa k\u00f6tohely ligandjai az alloszterikus modul\u00e1ci\u00f3 mechanizmusa r\u00e9v\u00e9n befoly\u00e1solj\u00e1k a GABA k\u00f6tod\u00e9s hat\u00e1s\u00e1ra bek\u00f6vetkezo ion\u00e1raml\u00e1st: a ter\u00e1pi\u00e1s c\u00e9llal haszn\u00e1lt k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyek pozit\u00edv alloszterikus modul\u00e1ci\u00f3ja fokozott Cl–<\/sup> be\u00e1raml\u00e1st eredm\u00e9nyez (Wafford, 2005). A benzodiazepin- receptorok \u2013 vagy m\u00e1s n\u00e9ven ? receptorok \u2013 farmakol\u00f3giai tulajdons\u00e1gaik alapj\u00e1n legal\u00e1bb 3 kateg\u00f3ri\u00e1ba sorolhat\u00f3ak, melyek k\u00f6z\u00fcl ketto centr\u00e1lis egy pedig perif\u00e9ri\u00e1s lokaliz\u00e1ci\u00f3j\u00fa (Kostowski, 1995). A GABA receptorok molekul\u00e1ris alegys\u00e9geinek azonos\u00edt\u00e1sa nyom\u00e1n a receptort\u00edpusok \u00e9s k\u00f6tohelyek sokf\u00e9les\u00e9g\u00e9re der\u00fclt f\u00e9ny. Az ?, \u00df, ?, ?, ?, ?, ? \u00e9s ? t\u00edpus\u00fa alegys\u00e9gek k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo alt\u00edpusai \u00e9s azok v\u00e1ltozatos kombin\u00e1ci\u00f3i egym\u00e1st\u00f3l elt\u00e9ro \u00e9s egym\u00e1ssal megegyezo benzodiazepint\u00edpus\u00fa k\u00f6tohelyeket hat\u00e1rozhatnak meg. Jelenleg 19 alegys\u00e9get ismer\u00fcnk (?1-6, \u00df1-3, ?1-3, ?, ?, ?, ? \u00e9s ?1-3), melyek az 5 alegys\u00e9gbol fel\u00e9p\u00fcl\u0151 GABAA<\/sub> receptort\u00edpus 14 azonos\u00edtott v\u00e1ltozat\u00e1t hat\u00e1rozz\u00e1k meg. A leggyakoribb t\u00edpus emlos\u00f6kben az ?1\u00df2?2 kombin\u00e1ci\u00f3, amiben k\u00e9t ?1, k\u00e9t \u00df2 \u00e9s egy ?2 alegys\u00e9g van (Rudolph \u00e9s mtsai, 2001; Wafford, 2005). V\u00e9lhetoen ez felel meg a kor\u00e1bbi terminol\u00f3gia szerinti 1-es t\u00edpus\u00fa benzodiazepin (?1) receptornak (Kostowski, 1995). J\u00f3llehet a benzodiazepin receptorok szelekt\u00edv ligandjai elsosorban a GABAA<\/sub> receptor ? alegys\u00e9g\u00e9nek t\u00edpusa szerint k\u00fcl\u00f6n\u00fclnek el, t\u00e9ny hogy a ?2 alegys\u00e9g jelenl\u00e9te elengedhetetlen felt\u00e9tele a benzodiazepin-t\u00edpus\u00fa farmakol\u00f3giai hat\u00e1sok l\u00e9trej\u00f6tt\u00e9nek (Rudolph \u00e9s mtsai, 2001). Ennek val\u00f3sz\u00ednu oka, hogy a benzodiazepin k\u00f6tohely az ? \u00e9s a ?2 alegys\u00e9g k\u00f6z\u00f6tt tal\u00e1lhat\u00f3 (Araujo \u00e9s mtsai, 1996; Besnard \u00e9s mtsai, 1996).<\/p>\n

Egybev\u00e1g\u00f3 eredm\u00e9nyek t\u00e1mogatj\u00e1k azt a hipot\u00e9zist, miszerint a szedatohipnotikus hat\u00e1st az ?1 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptort\u00edpusok benzodiazepin-k\u00f6tohelyeinek agonist\u00e1i v\u00e1ltj\u00e1k ki (McKernan \u00e9s mtsai, 2000; Johnston, 2005). P\u00e9ld\u00e1ul a zolpidem-inszenzit\u00edv ?1 alegys\u00e9get hordoz\u00f3 ?1(H101R) eg\u00e9rt\u00f6rzsben a potens hipnotikus hat\u00e1sokkal rendelkezo imidazopyridin-szerkezetu zolpidem nem cs\u00f6kkenti a motoros aktivit\u00e1st (Crestani \u00e9s mtsai, 2000). Mivel a benzodiazepinek antikonvulz\u00edv hat\u00e1sa r\u00e9szben szint\u00e9n az ?1 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptorral kapcsolatos, az ?1 alegys\u00e9get a k\u00f6zponti idegrendszer \u00e1ltal\u00e1nos ingerl\u00e9kenys\u00e9g\u00e9t meghat\u00e1roz\u00f3 egyik t\u00e9nyezoj\u00e9nek tekintik (Kralic \u00e9s mtsai, 2002). Ezzel szemben az anxiolitikus hat\u00e1s\u00e9rt az ?2 \u00e9s\/vagy ?3 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptorkomplexumok felelosek (Rudolph \u00e9s M\u00f6hler, 2006). Az ?1 \u00e9s ?3 alegys\u00e9get egyszerre tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptorok 70:30 ar\u00e1nyban ?1 receptort\u00edpusnak megfelelo benzodiazepineket-k\u00f6to tulajdons\u00e1gokat mutatnak (Araujo \u00e9s mtsai, 1996). A kognit\u00edv toxicit\u00e1s vagy benzodiazepin-induk\u00e1lt anterogr\u00e1d amn\u00e9zia r\u00e9szben szint\u00e9n az ?1, m\u00e1sfelol pedig az ?5 alegys\u00e9ggel kapcsolatos hat\u00e1s (Rudolph \u00e9s M\u00f6hler, 2006).<\/p>\n

Az egyes receptort\u00edpusok alloszterikus modul\u00e1ci\u00f3ja k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zok\u00e9ppen befoly\u00e1solhatja a ter\u00e1pi\u00e1s c\u00e9lk\u00e9nt kituz\u00f6tt, adott klinikai kontextusban relev\u00e1ns fohat\u00e1st. P\u00e9ld\u00e1ul az ?2 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptorok diazepam \u00e1ltali alloszterikus modul\u00e1ci\u00f3ja a diazepam-induk\u00e1lt alv\u00e1s alatti EEG m\u00f3dosul\u00e1sokkal hozhat\u00f3 \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9sbe, m\u00edg maga a hipnotikus hat\u00e1s az ?1 alegys\u00e9gen kereszt\u00fcl \u00e9rv\u00e9nyes\u00fcl (Tobler \u00e9s mtsai, 2001; Kopp \u00e9s mtsai, 2004).<\/p>\n

A k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo receptort\u00edpusokhoz val\u00f3 k\u00f6tod\u00e9s\u00fcket illetoen a benzodiazepinek jellegzetesen nem-szelekt\u00edvek, hiszen az ?1, ?2, ?3, ?5 alegys\u00e9gek valamelyik\u00e9t, a \u00df alegys\u00e9g valamelyik\u00e9t \u00e9s a ?2 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 GABAA<\/sub> receptorokon egyar\u00e1nt v\u00e1ltanak ki hat\u00e1st (Rudolph \u00e9s M\u00f6hler, 2006). Ezzel szemben az imidazopyridinek csoportj\u00e1ba tartoz\u00f3 zolpidem, valamint a pyrazolopyrimidinek csoportj\u00e1ba tartoz\u00f3 zaleplon \u00e9s indiplon az ?1 alegys\u00e9get tartalmaz\u00f3 benzodiazepin- k\u00f6tohellyel szembeni preferenci\u00e1val jellemezhetok (szelekt\u00edv ?1 agonist\u00e1k) (Besnard \u00e9s mtsai, 1996; George, 2001; Sanna \u00e9s mtsai, 2002; Johnston, 2005; Rudolph \u00e9s M\u00f6hler, 2006; Petroski \u00e9s mtsai, 2006). A zopiclone \u00e9s az eszopiclone a cyclopyrrolonok csoportj\u00e1ba tartoz\u00f3 nem benzodiazepin t\u00edpus\u00fa altat\u00f3k. A cyclopyrrolonok nem szelekt\u00e1lnak a klasszikus terminol\u00f3gia szerinti 1-es \u00e9s 2-es t\u00edpus\u00fa benzodiazepin-receptorok k\u00f6z\u00f6tt, amelyeken a zopiclone val\u00f3sz\u00ednuleg parci\u00e1lis agonistak\u00e9nt viselkedik (Concas \u00e9s mtsai, 1994).<\/p>\n

Az altat\u00f3k\u00e9nt haszn\u00e1lt benzodiazepineket szok\u00e1s m\u00e9g farmakokinetikai saj\u00e1toss\u00e1gaik alapj\u00e1n is jellemezni. Hipnotikumk\u00e9nt azok a benzodiazepinek v\u00e1lnak be, amelyek bevitelt k\u00f6veto 12-ik \u00f3r\u00e1ban m\u00e9rt plazmaszintje a maxim\u00e1lis plazmaszint 30%-a vagy kisebb (0,3-n\u00e1l kisebb rezidu\u00e1lis frakci\u00f3) (Amrein \u00e9s mtsai, 1983). A 0,3 alatti rezidu\u00e1lis frakci\u00f3j\u00fa hat\u00f3anyagok hossz\u00fa \u00e9s r\u00f6vid felez\u00e9si idejuek is lehetnek (Bitter \u00e9s Rihmer, 1989). Ennek a t\u00e9nynek, valamint az akt\u00edv metabolitok k\u00e9rd\u00e9s\u00e9nek a m\u00e9rlegel\u00e9se a benzodiazepin- t\u00edpus\u00fa altat\u00f3kat nagyvonalakban a hossz\u00fa, a k\u00f6zepes \u00e9s a r\u00f6vid hat\u00e1startam\u00fa hipnotikumok csoportj\u00e1nak valamelyik\u00e9be sorolja be (K\u00f6ves \u00e9s Hal\u00e1sz, 1992).<\/p>\n

Vannak azonban olyan k\u00e9rd\u00e9sek, amelyek nem felt\u00e9tlen\u00fcl v\u00e1laszolhat\u00f3k meg a farmakol\u00f3giai szelektivit\u00e1s vagy a hat\u00e1startam keretei k\u00f6z\u00f6tt. GABAA<\/sub> receptorok a k\u00f6zponti idegrendszer szinte b\u00e1rmely pontj\u00e1n fellelhetoek \u00e9s gyakran az egym\u00e1ssal antagonisztikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00f3 rendszerek mindk\u00e9t oldal\u00e1n fontos, de egym\u00e1ssal ellent\u00e9tes szerepet j\u00e1tszanak (Lu \u00e9s mtsai, 2006). M\u00e1sfelol a m\u00e9goly szelekt\u00edv k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyeket is elsosorban le\u00edr\u00f3 m\u00f3don, \u00e9s nem az \u00e9lettani alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s alapveto folyamatainak ismeret\u00e9ben jellemezt\u00e9k. Alapveto sz\u00fcks\u00e9g van teh\u00e1t arra, hogy az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s \u00e9s nem csak az alv\u00e1sfenomenol\u00f3gia szempontj\u00e1b\u00f3l (Parrino \u00e9s Terzano, 1996) jellemezz\u00fck az egyes altat\u00f3kat. Az al\u00e1bbi szakirodalmi \u00f6sszefoglal\u00f3 az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s szempontj\u00e1b\u00f3l ny\u00fajt \u00e1ttekint\u00e9st az altat\u00f3k alv\u00e1s\u00e9lettani hat\u00e1sair\u00f3l, \u00e9s mint ilyen a relev\u00e1ns adatok elore megfogalmazott \u00e9s elm\u00e9letileg megalapozott ism\u00e9rvek szerinti \u00e9rt\u00e9kel\u00e9s\u00e9re t\u00f6rekszik.<\/p>\n

Az \u00e9bren t\u00f6lt\u00f6tt ido \u00e9s az alv\u00e1s homeoszt\u00e1zisa<\/h3>\n

Nem sokkal az emberi alv\u00e1s Rechtschaffen \u00e9s Kales (1968) \u00e1ltal kidolgozott krit\u00e9riumrendszer\u00e9nek ismertet\u00e9se ut\u00e1n k\u00f6z\u00f6lt\u00e9k azt a felismer\u00e9st, amely szerint az alv\u00e1s 4-es st\u00e1dium\u00e1nak idotartama \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9sben \u00e1ll az elozetesen \u00e9bren t\u00f6lt\u00f6tt idovel (Webb \u00e9s Agnew, 1971). Az \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9s exponenci\u00e1lis g\u00f6rb\u00e9vel \u00edrhat\u00f3 le, \u00e9s amennyiben a hasonl\u00f3an viselkedo 3-as st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1ssal egyes\u00edtett adatokat tekintj\u00fck (lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s), az \u00e9bren t\u00f6lt\u00f6tt ido \u00e9s a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s ideje k\u00f6z\u00f6tti kapcsolat egy lassan tel\u00edtodo exponenci\u00e1lis f\u00fcggv\u00e9nnyel jellemezheto (Webb, 1989). Az \u00e9brenl\u00e9t \u00e9s az alv\u00e1s k\u00f6z\u00f6tt fenn\u00e1ll\u00f3 \u00e9s homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1sra utal\u00f3 k\u00f6lcs\u00f6n\u00f6s viszony tov\u00e1bbi al\u00e1t\u00e1maszt\u00e1s\u00e1t az alv\u00e1s-EEG quantitat\u00edv feldolgoz\u00e1sa jelentette. A 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1st a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s dominanci\u00e1ja jellemzi. A napk\u00f6zbeni alv\u00e1sok sor\u00e1n m\u00e9rt lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s (0,75-4,5 Hz) teljes\u00edtm\u00e9nysurus\u00e9ge egy lassan tel\u00edtodo exponenci\u00e1lis f\u00fcggv\u00e9ny form\u00e1j\u00e1ban t\u00fckr\u00f6zte az elozetesen \u00e9bren t\u00f6lt\u00f6tt ido mennyis\u00e9g\u00e9t (Borb\u00e9ly \u00e9s mtsai, 1981; Borb\u00e9ly, 1982). K\u00e9sobb kimutatt\u00e1k, hogy az \u00e9brenl\u00e9t alatti front\u00e1lis ? aktivit\u00e1s (~4-8 Hz) az \u00e9bren t\u00f6lt\u00f6tt ido line\u00e1ris f\u00fcggv\u00e9nye. A front\u00e1lis ? aktivit\u00e1s alv\u00e1smegvon\u00e1s sor\u00e1n val\u00f3 n\u00f6veked\u00e9s\u00e9nek \u00fcteme pozit\u00edvan korrel\u00e1l az alv\u00e1smegvon\u00e1st k\u00f6veto alv\u00e1s ideje alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa aktivit\u00e1s fokozott szintj\u00e9vel (Finelli \u00e9s mtsai, 2000). A 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1s illetve a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa aktivit\u00e1s a magas \u00e9breszt\u00e9si k\u00fcsz\u00f6bbel jellemezheto m\u00e9ly, szellemileg \u00e9s testileg pihenteto alv\u00e1s saj\u00e1tjai. Az \u00e9brenl\u00e9t alatti ? aktivit\u00e1s viszont az \u00e1lmoss\u00e1g fiziol\u00f3giai korrel\u00e1tuma. Az alv\u00e1s homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1sa teh\u00e1t a 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1sban, az alv\u00e1s ideje alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1sban illetve az \u00e9brenl\u00e9t ideje alatti ? aktivit\u00e1sban nyilv\u00e1nul meg. Az altat\u00f3k term\u00e9szetes alv\u00e1sfokoz\u00e1si potenci\u00e1lja teh\u00e1t ezekkel a mutat\u00f3kkal jellemezheto.<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sra<\/em><\/h3>\n

A benzodiazepinek a legt\u00f6bb vizsg\u00e1lati eredm\u00e9ny szerint cs\u00f6kkentik a 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1sban (Monti \u00e9s mtsai, 1981; Parrino \u00e9s Terzano, 1996) vagy a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa (3+4. st\u00e1dium) alv\u00e1sban (Kales \u00e9s mtsai, 1976; Adam \u00e9s Oswald, 1984; Saletu \u00e9s mtsai, 1994; Poyares \u00e9s mtsai, 2004) t\u00f6lt\u00f6tt idot. Ettol elt\u00e9ro hat\u00e1sokat eredm\u00e9nyeztek a nem-benzodiazepin szerkezetu benzodiazepin-receptor agonist\u00e1kkal t\u00f6rt\u00e9no kezel\u00e9sek. Ezeknek a k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyeknek k\u00f6z\u00f6s jellemzoje, hogy kev\u00e9sb\u00e9 vagy egy\u00e1ltal\u00e1n nem cs\u00f6kkentik a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban (3+4-es st\u00e1diumok) t\u00f6lt\u00f6tt idot. Ezt zopiclone (Stutzmann \u00e9s mtsai, 1992; Hayashida \u00e9s mtsai, 1993), eszopiclone (Zammit \u00e9s mtsai, 2004), zolpidem (Blois \u00e9s mtsai, 1993; Scharf \u00e9s mtsai, 1994; Roth \u00e9s mtsai, 1995; Benoit \u00e9s Goldenberg, 1996; Monti \u00e9s mtsai, 1996, 2000) \u00e9s zaleplon (Walsh \u00e9s mtsai, 2000) kezel\u00e9s sor\u00e1n is le\u00edrt\u00e1k. Sot, bizonyos megfigyel\u00e9sek szerint ezek a hipnotikumok \u2013 elsosorban inszomni\u00e1sokn\u00e1l \u2013 fokozhatj\u00e1k is a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot. A placebohoz k\u00e9pest a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s fokoz\u00f3d\u00e1s\u00e1t figyelt\u00e9k meg zolpidemmel kezelt primer inszomni\u00e1ban, valamint neurotikus t\u00fcnetekkel \u00e9s stresszel \u00f6sszef\u00fcggo inszomni\u00e1ban (Parrino \u00e9s mtsai, 1999; Saletu-Zyhlarz \u00e9s mtsai, 2000). K\u00f6z\u00e9pkor\u00fa inszomni\u00e1sokn\u00e1l a zolpidem 10-rol 20 %-osra n\u00f6velte a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s r\u00e9szar\u00e1ny\u00e1t a kezel\u00e9s elso napj\u00e1n. A hat\u00e1s k\u00e9sobb m\u00e9rs\u00e9klod\u00f6tt, de a 4 hetes kezel\u00e9s sor\u00e1n mindv\u00e9gig m\u00e9rheto volt (Terzano \u00e9s mtsai, 1997). A zolpidemkezel\u00e9s a Betegs\u00e9gek Nemzetk\u00f6zi Oszt\u00e1lyoz\u00e1sa (ICD-10) szerinti nem-organikus inszomni\u00e1ban szenvedo p\u00e1ciensek eset\u00e9ben szignifik\u00e1nsan t\u00f6bb lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1st eredm\u00e9nyezett a benzodiazepin (brotizolam) kezel\u00e9sn\u00e9l (Uchimura \u00e9s mtsai, 2006). Idos szem\u00e9lyekn\u00e9l fiziol\u00f3gi\u00e1san cs\u00f6kkent a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s \u00f6sszideje (Feinberg, 1989). A zopiclone, szemben a temazepammal fokozta lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot eg\u00e9szs\u00e9ges idos szem\u00e9lyekn\u00e9l (Hemmeter \u00e9s mtsai, 2000). Az eg\u00e9szs\u00e9ges, de rossz alv\u00e1sr\u00f3l panaszkod\u00f3 \u00f6nk\u00e9ntes vizsg\u00e1lati szem\u00e9lyekn\u00e9l 10 mg zolpidem szignifik\u00e1nsan fokozta a 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot (Benoit \u00e9s mtsai, 1994). M\u00e1s vizsg\u00e1latokban zolpidem \u00e9s zopiclone hat\u00e1s\u00e1ra fiatal \u00f6nk\u00e9ntesekn\u00e9l is fokozott lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sidot \u00edrtak le (Copinschi \u00e9s mtsai, 1995; Nakajima \u00e9s mtsai, 2000; Kanno \u00e9s mtsai, 2000). A zaleplon nappali alv\u00e1s sor\u00e1n fokozta az eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntesek lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s\u00e1nak idej\u00e9t (Whitmore \u00e9s mtsai, 2004). Egy \u00f6sszehasonl\u00edt\u00f3 vizsg\u00e1latban eg\u00e9szs\u00e9ges k\u00f6z\u00e9pkor\u00fa vizsg\u00e1lati szem\u00e9lyek zolpidem hat\u00e1s\u00e1ra t\u00f6bb idot t\u00f6lt\u00f6ttek lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban, mint zopiclone, lorazepam vagy triazolam kezel\u00e9s hat\u00e1s\u00e1ra (Parrino \u00e9s mtsai, 1996). A nem benzodiazepin-szerkezetu benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1st fokoz\u00f3 hat\u00e1s\u00e1t egyes \u00e1llatk\u00eds\u00e9rletek is igazolj\u00e1k. A zolpidemmel (Renger \u00e9s mtsai, 2004), valamint a zaleplonnal \u00e9s a zopiclone-nal (Noguchi \u00e9s mtsai, 2004) kapcsolatban is \u00e9szleltek lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1st serkento hat\u00e1sokat patk\u00e1nyokban.<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa az alv\u00e1sf\u00fcggo lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1sra<\/em><\/h3>\n

A quantitat\u00edv EEG vizsg\u00e1latok eredm\u00e9nyei szerint benzodiazepin-kezel\u00e9s cs\u00f6kkenti az alv\u00e1s NREM f\u00e1zisaiban m\u00e9rt lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1st (Parrino \u00e9s Terzano, 1996). Ezt a hat\u00e1st valamennyi vizsg\u00e1lt benzodiazepin-k\u00e9sz\u00edtm\u00e9ny vonatkoz\u00e1s\u00e1ban, r\u00f6vid \u00e9s hossz\u00fa t\u00e1v\u00fa kezel\u00e9s sor\u00e1n is le\u00edrt\u00e1k emberekn\u00e9l (Tan \u00e9s mtsai, 1998, 2003; Borb\u00e9ly \u00e9s Achermann, 1991; Achermann \u00e9s Borb\u00e9ly, 1987) \u00e9s patk\u00e1nyokban (Lancel \u00e9s mtsai, 1996) egyar\u00e1nt.<\/p>\n

Zolpidem \u00e9s zaleplon hat\u00e1s\u00e1ra is cs\u00f6kken a NREM alv\u00e1s alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa aktivit\u00e1s (Feige \u00e9s mtsai, 1999), de a hat\u00e1s a legt\u00f6bb zolpidemmel k\u00e9sz\u00fclt vizsg\u00e1lat eredm\u00e9nye szerint a benzodiazepinekn\u00e9l tapasztalthoz k\u00e9pest enyh\u00e9bb (Feinberg \u00e9s mtsai, 2000), illetve szukebb frekvencias\u00e1vot (1.25-2.5 Hz) \u00e9rint (Brunner \u00e9s mtsai, 1991), ami nem minden esetben \u00e9ri el a statisztikai szignifikancia szintj\u00e9t (Monti \u00e9s mtsai, 2000). A lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s legals\u00f3, \u00e9s nem minden vizsg\u00e1latban m\u00e9rt frekvenciakomponense az 1 Hz alatti frekvencias\u00e1v, ami \u00fagy funkcion\u00e1lisan, mint a kognit\u00edv korrel\u00e1tumok alapj\u00e1n n\u00e9mileg elk\u00fcl\u00f6n\u00edtheto az 1 Hz f\u00f6l\u00f6tti komponensektol, az elektrofiziol\u00f3giai szakirodalomban lass\u00fa oszcill\u00e1ci\u00f3k\u00e9nt ismert (Steriade \u00e9s mtsai, 1993). Monti \u00e9s mtsai (2000) eredm\u00e9nyei szerint a NREM alv\u00e1s alatt regisztr\u00e1lt EEG 0,25-1,0 Hz-es frekvencias\u00e1vj\u00e1nak teljes\u00edtm\u00e9nysurus\u00e9ge zolpidem hat\u00e1s\u00e1ra fokoz\u00f3dott. Ez az eredm\u00e9ny a kognit\u00edv mell\u00e9khat\u00e1sprofil szempontj\u00e1b\u00f3l is jelentos lehet, mivel a lass\u00fa oszcill\u00e1ci\u00f3 lok\u00e1lis mutat\u00f3i pozit\u00edv \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9sben \u00e1llnak az illeto agyi r\u00e9gi\u00f3hoz kapcsol\u00f3d\u00f3 \u00e9s a megfelelo neuropszichol\u00f3giai tesztekben ny\u00fajtott teljes\u00edtm\u00e9nnyel (B\u00f3dizs \u00e9s mtsai, 2002; Anderson \u00e9s Horne, 2003). Mindazon\u00e1ltal az alv\u00e1smegvon\u00e1s \u00e1ltal eloid\u00e9zett alv\u00e1snyom\u00e1s-fokoz\u00f3d\u00e1s EEG jegyei \u00e9s a zolpidem-induk\u00e1lt alv\u00e1s EEG mutat\u00f3i k\u00fcl\u00f6nbs\u00e9gei a k\u00e9t beavatkoz\u00e1s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo alv\u00e1sind\u00edt\u00f3 mechanizmus\u00e1ra engednek k\u00f6vetkeztetni (Landolt \u00e9s mtsai, 2000).<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa az \u00e9brenl\u00e9t alatt m\u00e9rt EEG aktivit\u00e1sra<\/em><\/h3>\n

A rendelkez\u00e9sre \u00e1ll\u00f3 adatok nem t\u00e1mogatj\u00e1k a benzodiazepin receptor agonist\u00e1k \u00e9brenl\u00e9t alatti ? aktivit\u00e1sra gyakorolt serkento hat\u00e1s\u00e1t. \u00d6t, benzodiazepinekkel v\u00e9gzett farmako-EEG vizsg\u00e1latb\u00f3l ketto fokozott, h\u00e1rom cs\u00f6kkent \u00e9s egy v\u00e1ltozatlan ? aktivit\u00e1sr\u00f3l sz\u00e1mol be (de Visser \u00e9s mtsai, 2003). Nem \u00e9szleltek \u00e9brenl\u00e9t alatti ? aktivit\u00e1sbeli v\u00e1ltoz\u00e1st flunitrazepam \u00e9s (Lucchesi \u00e9s mtsai, 2003) \u00e9s triazolam (Urata \u00e9s mtsai, 1996) hat\u00e1s\u00e1ra. Tov\u00e1bb\u00e1 sem a temazepam, sem pedig a flunitrazepam plazmaszintje nem mutatott \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9st az \u00e9brenl\u00e9t alatti ? aktivit\u00e1ssal (Saletu \u00e9s mtsai, 1986). Az \u00e9brenl\u00e9t alatti EEG ? aktivit\u00e1st a zopiclone sem befoly\u00e1solja (Yamadera \u00e9s mtsai, 1997a,b). Az intrav\u00e9n\u00e1san adagolt zolpidem szint\u00e9n nem befoly\u00e1solta az EEG ? s\u00e1vj\u00e1t (Patat \u00e9s mtsai, 1994). Ugyan\u00edgy nem \u00e9szleltek ? aktivit\u00e1sbeli fokoz\u00f3d\u00e1st or\u00e1lisan adagolt zolpidem \u00e9s zaleplon hat\u00e1s\u00e1ra (Greenblatt \u00e9s mtsai, 1998). Az itt felsorolt vizsg\u00e1latok\u00e9t\u00f3l n\u00e9mileg elt\u00e9ro m\u00f3dszerrel lorazepam hat\u00e1s\u00e1ra fokozott sz\u00e1mban tal\u00e1ltak lass\u00fa ? aktivit\u00e1ssal jellemezheto peri\u00f3dusokat az EEG felv\u00e9telekben (Fingelkurts \u00e9s mtsai, 2004).<\/p>\n

Megjegyzendo, hogy a lorazepam, a zolpidem \u00e9s a zopiclone egyar\u00e1nt fokozz\u00e1k az \u00e9brenl\u00e9t alatti ? (1-4 Hz) aktivit\u00e1st (Fingelkurts \u00e9s mtsai, 2004; Patat \u00e9s mtsai, 1994; Yamadera \u00e9s mtsai, 1997b), sot az egyik vizsg\u00e1latban a zopiclone-induk\u00e1lt ?-amplit\u00fad\u00f3-fokoz\u00f3d\u00e1s pozit\u00edvan korrel\u00e1lt az \u00e9jszakai alv\u00e1s elso k\u00e9t ciklus\u00e1nak lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sidej\u00e9ben tapasztalhat\u00f3 n\u00f6veked\u00e9ssel (Yamadera \u00e9s mtsai, 1997). Mindamellett az alv\u00e1smegvon\u00e1s \u00e1ltal eloid\u00e9zett fokozott alv\u00e1snyom\u00e1s legmegb\u00edzhat\u00f3bb \u00e9brenl\u00e9t alatti EEG marker\u00e9nek emberekben \u00e9s patk\u00e1nyokban egyar\u00e1nt a ? aktivit\u00e1s bizonyult (Finelli \u00e9s mtsai, 2000; Vyazovskiy \u00e9s Tobler, 2005).<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k \u00e9s a REM alv\u00e1s homeoszt\u00e1zisa<\/em><\/h3>\n

Az alv\u00e1s homeoszt\u00e1zis\u00e1nak m\u00e1sik vonatkoz\u00e1sa a REM alv\u00e1s kapcs\u00e1n mer\u00fcl f\u00f6l. A rendelkez\u00e9sre \u00e1ll\u00f3 tapasztalatok ugyanis arra engednek k\u00f6vetkeztetni, hogy a REM alv\u00e1s \u2013 eroteljes cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyozotts\u00e1ga mellett \u2013 \u00f6n\u00e1ll\u00f3 homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1ssal is rendelkezik (Ocampo-Garc\u00e9s \u00e9s mtsai, 2000). A szelekt\u00edv REM megvon\u00e1s REM visszacsap\u00e1st (rebound-ot) eredm\u00e9nyez (Werth \u00e9s mtsai, 2002), aminek farmakol\u00f3giai jelentos\u00e9g\u00e9t elsosorban a REM alv\u00e1st cs\u00f6kkento szerek megvon\u00e1sa ut\u00e1ni REM visszacsap\u00e1s t\u00fcneteiben (zavart, kev\u00e9sb\u00e9 pihentteto alv\u00e1s, \u00e9l\u00e9nk \u00e1lmod\u00e1s, r\u00e9m\u00e1lmok, stb.) kereshetj\u00fck. A benzodiazepinek \u2013 b\u00e1r nem tartoznak a REM alv\u00e1st eroteljesen g\u00e1tl\u00f3 szerek k\u00f6z\u00e9 \u2013 valamelyest cs\u00f6kkentik a REM alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot \u00e9s foleg a REM alv\u00e1ssal \u00f6sszef\u00fcggo szemmozg\u00e1sok gyakoris\u00e1g\u00e1t (Parrino \u00e9s Terzano, 1996; Pagel \u00e9s Barnes, 2001). A szemmozg\u00e1sok a REM szakasz f\u00e1zisos mutat\u00f3i, amelyek feltehetoen a REM alv\u00e1s intenzit\u00e1s\u00e1t jelzik, a NREM alv\u00e1s ideje alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1ssal anal\u00f3g m\u00f3don. A benzodiazepinek REM g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1sa teh\u00e1t mindk\u00e9t vonatkoz\u00e1sban jelentos lehet.<\/p>\n

A zopiclone \u00e9s a temazepam is cs\u00f6kkentik a REM alv\u00e1s ideje alatti szemmozg\u00e1sok gyakoris\u00e1g\u00e1t (Hemmeter \u00e9s mtsai, 2000). Ugyanezt \u00e1llap\u00edtott\u00e1k meg a triazolammal \u00e9s a lormetazepammal kapcsolatban is (Kubicki \u00e9s mtsai, 1987). A triazolammal, a flunitrazepammal \u00e9s a flurazepammal kezelt \u00f6nk\u00e9ntesekn\u00e9l gyakran abort\u00edv REM f\u00e1zis figyelheto meg az elso alv\u00e1sciklusban, amit a REM alv\u00e1sra jellemzo poligr\u00e1fi\u00e1s jegyek inkomplett egy\u00fctt\u00e1ll\u00e1sa jellemez (Borb\u00e9ly \u00e9s Achermann, 1991). Eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntesekn\u00e9l a triazolam cs\u00f6kkenti a REM alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot \u00e9s elhagy\u00e1s\u00e1t k\u00f6vetoen REM visszacsap\u00e1s jelentkezik. Ugyanez nem jellemzo a zolpidemre, aminek REM-cs\u00f6kkento hat\u00e1sa az \u00e9jszaka elso 150 perc\u00e9re korl\u00e1toz\u00f3dott, majd az ezt k\u00f6veto REM n\u00f6veked\u00e9s \u00f6szszess\u00e9g\u00e9ben kompenz\u00e1lta a kor\u00e1bbi cs\u00f6kken\u00e9st (Kanno \u00e9s mtsai, 2000). Rosszul alv\u00f3 szem\u00e9lyekn\u00e9l a zolpidem nem befoly\u00e1solta a REM alv\u00e1s idobeli megoszl\u00e1s\u00e1t (Besset \u00e9s mtsai, 1995). A zolpidem megvon\u00e1sa \u00e1ltal\u00e1ban nem okoz REM visszacsap\u00e1st (Hoehns \u00e9s Perry, 1993). M\u00e1sok a r\u00f6vid felez\u00e9si ideju benzodiazepinek csoportj\u00e1ba sorolhat\u00f3 triazolammal sem \u00e9szleltek REM-cs\u00f6kken\u00e9st, sem pedig megvon\u00e1st k\u00f6veto visszacsap\u00e1st inszomni\u00e1sokn\u00e1l (Pregram \u00e9s mtsai, 1980). Greenblatt \u00e9s mtsai (1975) ugyanezt jelezt\u00e9k a hossz\u00fa felez\u00e9si ideju flurazepammal kapcsolatban. Inszomni\u00e1s csoportban az eszopiclone nem cs\u00f6kkentette a REM alv\u00e1s \u00f6sszidej\u00e9t (Zammit \u00e9s mtsai, 2004).<\/p>\n

Benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k \u00e9s homeosztatikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s: \u00f6sszegz\u00e9s<\/em><\/h3>\n

\u00d6sszegezve a fentieket, elmondhatjuk, hogy a benzodiazepinek \u00e9s a benzodiazepin receptorokhoz k\u00f6todo hipnotikumok alv\u00e1st kelto hat\u00e1sa elsosorban nem a homeosztatikus alv\u00e1sk\u00e9szs\u00e9g fokoz\u00e1sa form\u00e1j\u00e1ban nyilv\u00e1nul meg. Az alv\u00e1s homeoszt\u00e1zis\u00e1nak h\u00e1rom kiemelt mutat\u00f3ja k\u00f6z\u00fcl egyikkel kapcsolatban sem egy\u00e9rtelmu a hipnotikumok ezen csoportjainak hat\u00e1sa. Sot, a benzodiazepinek egyenesen ellent\u00e9tes hat\u00e1st fejtenek ki: cs\u00f6kkentik a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot \u00e9s a NREM alv\u00e1s ideje alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1st. A nem-benzodiazepin szerkezetu k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyek ilyen ir\u00e1ny\u00fa meg\u00edt\u00e9l\u00e9se a h\u00e1rom mutat\u00f3b\u00f3l 1-ben pozit\u00edv eredm\u00e9nnyel z\u00e1rult. Elsosorban a zolpidemmel kapcsolatban van sok arra utal\u00f3 bizony\u00edt\u00e9k, hogy alkalmaz\u00e1sa nem befoly\u00e1solja az alv\u00e1sszerkezetet vagy fokozza a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1sban t\u00f6lt\u00f6tt idot. A zolpidemmel kapcsolatban a NREM alv\u00e1s alatti lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s g\u00e1tl\u00e1sa is kedvezobb k\u00e9pet mutat, hiszen ez a g\u00e1tl\u00e1s kev\u00e9sb\u00e9 kifejezett \u00e9s csak bizonytalan, szuk frekvenciatartom\u00e1nyokban nyilv\u00e1nul meg, \u00e9rintetlen\u00fcl hagyva vagy egyenesen fokozva a lass\u00fa, 1 Hz alatti oszcill\u00e1ci\u00f3t. A lass\u00fa oszcill\u00e1ci\u00f3 valamennyi NREM alv\u00e1s ideje alatti ritmikus elektromos aktivit\u00e1smint\u00e1zatot csoportos\u00edt\u00f3 \u00e9s szinkroniz\u00e1l\u00f3 t\u00e9nyezo (Steriade, 2006), ugyanakkor megteremti azt a funkcion\u00e1lis \u00e1llapotot, amiben lehetos\u00e9g ny\u00edlik az \u00e9brenl\u00e9t alatti agyi aktivit\u00e1s hat\u00e1sainak NREM alv\u00e1s \u00e1ltali visszaford\u00edt\u00e1s\u00e1ra. A lass\u00fa (< 1 Hz) oszcill\u00e1ci\u00f3 ezen permissz\u00edv elm\u00e9lete felt\u00e9telezi, hogy ez a visszaford\u00edt\u00e1s az 1-4 Hz-es frekvenci\u00e1j\u00fa EEG aktivit\u00e1s \u00e1ltal jelzett folyamatok hat\u00e1s\u00e1ra t\u00f6rt\u00e9nik meg (Campbell \u00e9s mtsai, 2006). A zolpidem-induk\u00e1lt 0,25-1,0 Hz-es EEG aktivit\u00e1s fokoz\u00f3d\u00e1s\u00e1b\u00f3l teh\u00e1t az k\u00f6vetkezik, hogy egy permissz\u00edv hat\u00e1st kiv\u00e1lt\u00f3 szerrel van dolgunk, ami lehetos\u00e9get teremt az alv\u00e1sig\u00e9ny kiel\u00e9g\u00edt\u00e9s\u00e9re, de akt\u00edvan nem fokozza azt.<\/p>\n

A REM alv\u00e1s homeoszt\u00e1zis\u00e1t a benzodiazepinek kedvezotlen\u00fcl befoly\u00e1solj\u00e1k, mivel egy kiel\u00e9g\u00edtetlen REM sz\u00fcks\u00e9gletet halmoznak f\u00f6l, ami a gy\u00f3gyszermegvon\u00e1st k\u00f6vetoen visszacsap\u00e1s form\u00e1j\u00e1ban okoz REM-t\u00f6bbletet \u00e9s m\u00f3dosult alv\u00e1sstrukt\u00far\u00e1t. A nem-benzodiazepin szerkezetu szerek ebben az esetben is jelentosen kedvezobb k\u00e9pet mutatnak, b\u00e1r e vonatkoz\u00e1sban m\u00e9g t\u00e1volr\u00f3l sincs el\u00e9g adat a k\u00e9p teljess\u00e9 t\u00e9tel\u00e9hez.<\/p>\n

A napszak \u00e9s az alv\u00e1s cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1sa<\/h3>\n

A kronobiol\u00f3giai ismeretek gyarapod\u00e1s\u00e1nak k\u00f6sz\u00f6nhetoen az 1980-as \u00e9vekre az alv\u00e1s \u00e9s a biol\u00f3giai ritmusok kapcsolata evidenciak\u00e9nt \u00e9p\u00fclt be az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1sr\u00f3l vallott n\u00e9zetekbe \u00e9s modellekbe (Webb, 1994). A biol\u00f3giai ritmusok k\u00f6z\u00fcl a cirkadi\u00e1n ritmusoknak van kiemelkedo szerepe az alv\u00e1sidoz\u00edt\u00e9sben \u00e9s az alv\u00e1sminos\u00e9gben. Az a felismer\u00e9s, hogy az alv\u00e1s egy ritmikus folyamat, ami \u00e9jszak\u00e1r\u00f3l-\u00e9jszak\u00e1ra ism\u00e9tlodik, kieg\u00e9sz\u00edtette a homeosztatikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s sor\u00e1n felt\u00e1rt \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9sekre \u00e9p\u00fclo elk\u00e9pzel\u00e9seket. Egyik hat\u00e9kony szint\u00e9zis az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s k\u00e9t-folyamat modellj\u00e9ben \u00f6lt\u00f6tt testet, amely szerint az alv\u00e1s egyszerre f\u00fcgg egy homok\u00f3ra-mechanizmust\u00f3l \u00e9s egy oszcill\u00e1tort\u00f3l. Elobbi az idoben halmoz\u00f3d\u00f3 \u00e9s alv\u00e1s sor\u00e1n kiel\u00e9g\u00edtodo alv\u00e1ssz\u00fcks\u00e9gletet (homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1s), ut\u00f3bbi pedig az alv\u00e1s idoz\u00edt\u00e9s\u00e9nek illetve a biol\u00f3giai nappalnak \u00e9s \u00e9jszak\u00e1nak az elk\u00fcl\u00f6n\u00edt\u00e9s\u00e9t (cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1s) biztos\u00edtja (Borb\u00e9ly, 1982). A homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1s hajl\u00e9konys\u00e1got biztos\u00edt az alv\u00e1s \u00e1tmeneti felf\u00fcggeszt\u00e9se, meghosszabb\u00edt\u00e1sa illetve m\u00f3dos\u00edt\u00e1sa eset\u00e9n. A cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1s az \u00e1lland\u00f3s\u00e1got k\u00e9pviseli, \u00e9s ez\u00e9rt sz\u00fcks\u00e9g eset\u00e9n csak lassan \u00e9s fokozatosan m\u00f3dos\u00edthat\u00f3 az \u00e9jszakai alv\u00e1s preferenci\u00e1ja, illetve az \u00e1tmeneti alv\u00e1sidoz\u00edt\u00e9sbeli m\u00f3dosul\u00e1sokat k\u00f6vetoen a rendszer visszat\u00e9r saj\u00e1t kor\u00e1bbi \u00e1llapot\u00e1ba.<\/p>\n

A cirkadi\u00e1n ritmus markerei \u00e1ltal\u00e1ban olyan v\u00e1ltoz\u00f3k, amelyek elsosorban a napszakt\u00f3l \u00e9s nem az alv\u00e1s-\u00e9brenl\u00e9ttol f\u00fcggenek. A cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1ssal szoros kapcsolatban \u00e1ll\u00f3 hormon\u00e1lis ritmusok a melatonin \u00e9s a kortizol napszakf\u00fcggo felszabadul\u00e1si ritmusai, tov\u00e1bb\u00e1 cirkadi\u00e1n kontroll alatt \u00e1ll a magtemperat\u00fara napszakos ritmusa, illetve amennyiben alv\u00e1sra van lehetos\u00e9g, a REM alv\u00e1s megoszl\u00e1s\u00e1nak napszakf\u00fcggos\u00e9ge is (Klerman \u00e9s mtsai, 2002; Dijk \u00e9s Lockley, 2002). A cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1s a hypothalamusban a nucleus suprachiasmaticus neuronjainak molekul\u00e1ris biol\u00f3giai \u00f3r\u00e1iban k\u00f3dol\u00f3dik: a feedback szab\u00e1lyoz\u00e1s alatt \u00e1ll\u00f3 ritmikus g\u00e9nexpresszi\u00f3 (peri\u00f3dus \u00e9s cryptochrome g\u00e9nek) hozz\u00e1vatolegesen 24 \u00f3r\u00e1s ciklusai \u00e1ltal meghat\u00e1rozott (Hirota \u00e9s Fukada, 2004). Kiemelt jelentos\u00e9ge van a melatoninnak, amelynek felszabadul\u00e1sa cirkadi\u00e1n kontroll alatt \u00e1ll, de m\u00e1sr\u00e9szrol ezt a k\u00fclso f\u00e9ny is g\u00e1tolni k\u00e9pes. A melatonin visszahat a suprachiasmaticus nucleusra a neuronokon tal\u00e1lhat\u00f3 melatoninreceptorok r\u00e9v\u00e9n, ez\u00e1ltal a belso biol\u00f3giai napszak \u00e9s a k\u00fclso fizikai (naps\u00fct\u00e9s) vagy t\u00e1rsadalmi (mesters\u00e9ges vil\u00e1g\u00edt\u00e1s) napszak k\u00f6z\u00f6tti k\u00f6zvet\u00edto funkci\u00f3val b\u00edr (Arendt, 2005).<\/p>\n

A cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1s teh\u00e1t elsosorban, de nem kiz\u00e1r\u00f3lagosan az alv\u00e1sidoz\u00edt\u00e9sre vonatkozik. Mint l\u00e1ttuk hat\u00e1sa van az alv\u00e1sciklusok \u00f6sszet\u00e9tel\u00e9re is, hiszen a hajnali \u00e9s reggeli \u00f3r\u00e1kban eroteljes REM-nyom\u00e1st gerjeszt. Tov\u00e1bb\u00e1 a magtemperat\u00fara cirkadi\u00e1n ritmusa eroteljesen befoly\u00e1solja az alv\u00e1sm\u00e9lys\u00e9get \u00e9s az alv\u00e1sminos\u00e9get is. A magas \u00e9s az alv\u00e1s elso \u00f3r\u00e1j\u00e1ban gyorsan cs\u00f6kkeno magtemperat\u00fara a 4-es st\u00e1dium\u00fa alv\u00e1s kedvezo felt\u00e9tele. Ezt r\u00e9szben a cirkadi\u00e1n ritmicit\u00e1s vez\u00e9rli, de az \u00e9letm\u00f3dbeli t\u00e9nyezoknek (testmozg\u00e1s, napk\u00f6zbeni passz\u00edv meleg\u00edt\u00e9s, h\u00e1l\u00f3szoba alacsonyabb hom\u00e9rs\u00e9klete) is fontos szerepe lehet az elalv\u00e1sk\u00f6rny\u00e9ki holead\u00e1sban (Sewitch, 1987).<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa a hormon\u00e1lis cirkadi\u00e1n ritmusokra<\/em><\/h3>\n

A cirkadi\u00e1n ritmus hormon\u00e1lis markerei tekintet\u00e9ben a benzodiazepin receptor agonist\u00e1k kor\u00e1ntsem egynemuek. Egy nyugati ir\u00e1ny\u00fa rep\u00fcloutaz\u00e1st szimul\u00e1l\u00f3 vizsg\u00e1latban az \u00faj idoz\u00f3na szerinti d\u00e9lut\u00e1ni, majd esti triazolam adagol\u00e1s seg\u00edtette a cirkadi\u00e1n ritmus hormon\u00e1lis markerekkel (kortizol) \u00e9s alv\u00e1s-\u00e9brenl\u00e9t ciklusokkal becs\u00fclt k\u00e9sleltet\u00e9s\u00e9t (Buxton \u00e9s mtsai, 2000). Nem \u00e9szleltek viszont triazolam-induk\u00e1lt melatoninszekr\u00e9ci\u00f3-v\u00e1ltoz\u00e1st nyulakn\u00e1l (Noguchi \u00e9s mtsai, 2003), ez\u00e9rt felt\u00e9telezheto, hogy a hat\u00e1st nem a melatonin k\u00f6zvet\u00edti. M\u00e1sr\u00e9szt a szint\u00e9n benzodiazepin-szerkezetu temazepam nem volt hat\u00e1ssal a melatoninritmus idoz\u00f3nav\u00e1lt\u00e1shoz val\u00f3 alkalmazkod\u00e1s\u00e1nak \u00fctem\u00e9re, teh\u00e1t nem mutatott kronobiotikus hat\u00e1sokat (Donaldson \u00e9s Kennaway, 1991).<\/p>\n

Ezzel szemben a flunitrazepam esti adagol\u00e1sa cs\u00f6kkenti az \u00e9jszakai melatoninszekr\u00e9ci\u00f3t, teh\u00e1t a cirkadi\u00e1n alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1ssal interfer\u00e1l (Hajak \u00e9s mtsai, 1996). Eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntes noi k\u00eds\u00e9rleti alanyokn\u00e1l az este adagolt zolpidem nincs hat\u00e1ssal a cirkadi\u00e1n ritmicit\u00e1s hormon\u00e1lis markereire, de enyhe hyperprolaktin\u00e9mi\u00e1t okoz (Copinschi \u00e9s mtsai, 1995). Nyulakn\u00e1l a zaleplon fokozza, a zopiclone viszont nem befoly\u00e1solja a melatoninszekr\u00e9ci\u00f3t (Noguchi \u00e9s mtsai, 2003).<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa a magtemperat\u00far\u00e1ra<\/em><\/h3>\n

Kev\u00e9s adat van a benzodiazepin receptor agonist\u00e1knak a magtemperat\u00fara cirkadi\u00e1n ritmus\u00e1ra gyakorolt hat\u00e1s\u00e1r\u00f3l. A diazepamr\u00f3l kimutatt\u00e1k, hogy nem befoly\u00e1solja a patk\u00e1nyok magtemperat\u00far\u00e1j\u00e1nak cirkadi\u00e1n ritmus\u00e1t (Djeridane \u00e9s mtsai, 2005). A zopiclone eloseg\u00edti a jet-lag szindr\u00f3m\u00e1val val\u00f3 megbirk\u00f3z\u00e1st, de ez feltehetoleg a hipnotikus \u00e9s nem a kronobiotikus hat\u00e1ssal kapcsolatos (Daurat \u00e9s mtsai 2000). Fontos megjegyezni viszont, hogy az altat\u00f3k a kronobiotikus hat\u00e1s hi\u00e1ny\u00e1ban is m\u00edmelhetik a term\u00e9szetes k\u00f6r\u00fclm\u00e9nyek k\u00f6z\u00f6tt r\u00e9szben cirkadi\u00e1n ritmus \u00e1ltal vez\u00e9relt (val\u00f3j\u00e1ban t\u00f6bbt\u00e9nyezos) elalv\u00e1skori magtemperat\u00fara-cs\u00f6kken\u00e9st. Az eroteljes kronobiotikus hat\u00e1ssal rendelkezo, de esetenk\u00e9nt hipnotikumk\u00e9nt is haszn\u00e1lt melatonin mellett a benzodiazepin-szerkezetu temazepam (Gilbert \u00e9s mtsai, 2000), valamint a zopiclone (Holmes \u00e9s mtsai, 2002) is akut magtemperat\u00fara-cs\u00f6kken\u00e9st id\u00e9znek elo. A temazepam hipnotikus hat\u00e1saival szembeni tolerancia a hypothermi\u00e1s hat\u00e1ssal szembeni toleranci\u00e1val p\u00e1rhuzamosan alakult (Gilbert \u00e9s mtsai, 2000). \u00c1llatk\u00eds\u00e9rleti eredm\u00e9nyek szerint a benzodiazepinek csoportj\u00e1ba tartoz\u00f3 diazepam, valamint a nem-benzodiazepin szerkezetu zolpidem is hypotermi\u00e1s hat\u00e1ssal jellemezhetoek (Mailliet \u00e9s mtsai, 2001). Ezek a megfigyel\u00e9sek arra utalnak, hogy a szedatohipnotikus hat\u00e1s\u00fa vegy\u00fcletek (ide\u00e9rtve az etanolt \u00e9s az \u00e1ltal\u00e1nos anesztetikumokat is) a cirkadi\u00e1n alv\u00e1s-szign\u00e1lt ut\u00e1nozva magtemperat\u00faracs\u00f6kken\u00e9st id\u00e9znek elo, ez\u00e1ltal is eloseg\u00edtve az elalv\u00e1st (Holmes \u00e9s mtsai, 2002).<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa a ritmikus g\u00e9nexpresszi\u00f3ra: \u00f6sszegz\u00e9s<\/em><\/h3>\n

A cirkadi\u00e1n ritmus gener\u00e1l\u00e1s\u00e1ban szerepet j\u00e1tsz\u00f3 peri\u00f3dus g\u00e9nek expresszi\u00f3j\u00e1t a triazolam \u00e9s brotizolam is cs\u00f6kkentik, ami szoros \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9sben \u00e1llhat e szerek kronobiotikus hat\u00e1saival (Akiyama \u00e9s mtsai, 1999; Yokota \u00e9s mtsai, 2000). Ut\u00f3bbi eredm\u00e9nyek arra utalnak, hogy a benzodiazepinek egy egyelore m\u00e9g nem kellok\u00e9ppen k\u00f6r\u00fclhat\u00e1rolt csoportj\u00e1nak k\u00e9pviseloi mark\u00e1ns kronobiotikus hat\u00e1sokkal rendelkeznek. Tov\u00e1bb\u00e1 a zopiclone \u00e9s a zolpidem feltehetoleg mentes a kronobiotikus hat\u00e1sokt\u00f3l. A zaleplon ilyen ir\u00e1ny\u00fa meg\u00edt\u00e9l\u00e9se m\u00e9g k\u00e9rd\u00e9ses, de a melatoninszekr\u00e9ci\u00f3t serkento hat\u00e1s\u00e1b\u00f3l \u00fagy tunik, m\u00f3dos\u00edtja a cirkadi\u00e1n ritmicit\u00e1st.<\/p>\n

Alv\u00e1sciklusok, alv\u00e1sf\u00e1zisok \u00e9s ultradi\u00e1n alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s<\/h3>\n

Az alv\u00e1s ultradi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1sa a NREM-REM ciklusok egym\u00e1sut\u00e1nis\u00e1g\u00e1ban nyilv\u00e1nul meg. Az alv\u00e1sciklusok hossza fajspecifikus, embern\u00e9l \u00e1ltal\u00e1ban 90 perc. Ezen bel\u00fcl a NREM alv\u00e1s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo st\u00e1diumainak illetve a REM f\u00e1zisnak a r\u00e9szar\u00e1nya egy\u00e9b t\u00e9nyezok f\u00fcggv\u00e9ny\u00e9ben (\u00e9letkor, nappali aktivit\u00e1s, homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1s, cirkadi\u00e1n hat\u00e1sok) v\u00e1ltoz\u00f3. A NREM \u00e9s a REM alv\u00e1s ciklikus v\u00e1ltakoz\u00e1s\u00e1t a REM alv\u00e1st bekapcsol\u00f3 (REM-on) \u00e9s a REM alv\u00e1st kikapcsol\u00f3 (REM-off) neuronok altern\u00e1l\u00f3 \u00e9s egym\u00e1st k\u00f6lcs\u00f6n\u00f6sen g\u00e1tl\u00f3 t\u00fczel\u00e9si mint\u00e1zata id\u00e9zi elo. Mindk\u00e9t rendszer agyt\u00f6rzsi, a REM-on v\u00e9lhetoen cholinerg, a REM-off pedig aminerg sejtcsoportokb\u00f3l \u00e1ll. A GABA mindk\u00e9t rendszer muk\u00f6d\u00e9s\u00e9t befoly\u00e1solja, hiszen a REM-off \u00e9s a REM-on rendszerek egyar\u00e1nt kapnak GABAerg afferent\u00e1ci\u00f3kat (Pace-Schott \u00e9s Hobson, 2002). \u00dajabban f\u00f6lmer\u00fclt, hogy az ultradi\u00e1n alv\u00e1sciklusok val\u00f3j\u00e1ban k\u00e9t GABAerg rendszer altern\u00e1l\u00f3 muk\u00f6d\u00e9se \u00e1ltal gener\u00e1ltak (Lu \u00e9s mtsai, 2006). A NREM-REM ciklusok dinamik\u00e1j\u00e1t a homeosztatikus alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s keret\u00e9ben m\u00e1r ismertetett lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s szinuszoid lefut\u00e1sa jellemzi, aminek a homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1s csillap\u00edtott amplit\u00fad\u00f3t k\u00f6lcs\u00f6n\u00f6z (ciklusr\u00f3l-ciklusra alacsonyabb amplit\u00fad\u00f3j\u00fa lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa aktivit\u00e1s). Az ultradi\u00e1n alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s dinamik\u00e1ja nyomon k\u00f6vetheto a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s alv\u00e1s k\u00f6zbeni lefut\u00e1s\u00e1ban illetve a NREM \u00e9s a REM alv\u00e1sf\u00e1zisok egym\u00e1sut\u00e1nis\u00e1g\u00e1nak szab\u00e1lyszerus\u00e9g\u00e9ben.<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa az ultradi\u00e1n ritmusokra<\/em><\/h3>\n

A rendelkez\u00e9sre \u00e1ll\u00f3 adatok arra utalnak, hogy a benzodiazepinek \u00e9s a nem benzodiazepin-szerkezetu hipnotikumok nem m\u00f3dos\u00edtj\u00e1k jelentosen az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s ultradi\u00e1n komponens\u00e9t. A midazolam, a triazolam, a flunitrazepam \u00e9s a flurazepam eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntesekn\u00e9l nem m\u00f3dos\u00edtj\u00e1k sz\u00e1mottevoen a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s lefut\u00e1s\u00e1nak ciklikus dinamik\u00e1j\u00e1t (Borb\u00e9ly \u00e9s Achermann, 1991; Aeschbach \u00e9s mtsai, 1994). B\u00e1r a legt\u00f6bb tanulm\u00e1ny expliciten nem t\u00e9r ki erre, megeml\u00edtendo, hogy az ultradi\u00e1n alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1si komponens m\u00f3dosul\u00e1s\u00e1ra utal\u00f3 adat (ciklusok meghosszabbod\u00e1sa, megr\u00f6vid\u00fcl\u00e9se, sz\u00e9tt\u00f6redezetts\u00e9ge, megfordul\u00e1sa) \u00e1ltal\u00e1ban nem lelheto fel a hipnotikumok sz\u00f3ban forg\u00f3 csoportjait poliszomnogr\u00e1fi\u00e1s m\u00f3dszerrel vizsg\u00e1l\u00f3 tanulm\u00e1nyokban. A zolpidemre \u00e9s a zopiclonera ugyanez vonatkozik (Aeschbach \u00e9s mtsai, 1994; Besset \u00e9s mtsai, 1995). A ? alv\u00e1s regularit\u00e1si indexe a lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s csillap\u00edtott szinuszoid oszcill\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak mutat\u00f3ja \u00e9s az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s ultradi\u00e1n komponens\u00e9t sz\u00e1mszerus\u00edti. Eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntesekn\u00e9l zolpidem hat\u00e1s\u00e1ra a ? alv\u00e1s regularit\u00e1si indexe nem v\u00e1ltozik a placeboval kezelt csoport\u00e9hoz k\u00e9pest (Ferrilo \u00e9s mtsai, 1992).<\/p>\n

A ciklikusan v\u00e1ltakoz\u00f3 mint\u00e1zat \u00e9s az alv\u00e1s mikrostrukt\u00far\u00e1ja<\/h3>\n

Az alv\u00e1s mikrostruktur\u00e1lis szerkezete kiemelt figyelmet \u00e9rdemel, hiszen sz\u00e1mos bizony\u00edt\u00e9k t\u00e1mogatja azt a felismer\u00e9st, hogy a makrostruktur\u00e1lis v\u00e1ltoz\u00e1sok (alv\u00e1sst\u00e1diumok \u00e9s alv\u00e1sf\u00e1zisok \u00f6sszideje, illetve megoszl\u00e1sa \u00e9s ar\u00e1nyai) a mikrostruktur\u00e1lis v\u00e1ltoz\u00e1sokon kereszt\u00fcl \u00e9rv\u00e9nyes\u00fclnek, vagyis a makrostruktur\u00e1lisan megzavart alv\u00e1s csak a mikrostruktur\u00e1lis szab\u00e1lyoz\u00e1s \u00e1ltal biztos\u00edtott alkalmazkod\u00f3k\u00e9pess\u00e9g zavar\u00e1t k\u00f6vetoen \u00e9szlelheto. A nem kiel\u00e9g\u00edto \u00e9s nem pihenteto alv\u00e1s sokkal pontosabban jellemezheto a mikro\u00e9bred\u00e9sek k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo t\u00edpusainak megoszl\u00e1s\u00e1val \u00e9s gyakoris\u00e1g\u00e1val, mint az alv\u00e1sst\u00e1diumokkal. Sot nagyon gyakran az alv\u00e1sminos\u00e9gre vonatkoz\u00f3 szubjekt\u00edv panasz egy\u00e1ltal\u00e1n nem ragadhat\u00f3 meg makrostruktur\u00e1lis terminusokban (Hal\u00e1sz \u00e9s mtsai, 2004). Megjegyzendo ugyanakkor, hogy az alv\u00e1si EEG quantitat\u00edv elemz\u00e9se legt\u00f6bbsz\u00f6r a mikrostruktur\u00e1lis fluktu\u00e1ci\u00f3 ki\u00e1tlagolt k\u00e9p\u00e9t adja, ilyen szempontb\u00f3l teh\u00e1t szint\u00e9n inform\u00e1ci\u00f3veszt\u00e9ssel j\u00e1rhat.<\/p>\n

Az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s mikrostruktur\u00e1lis szintj\u00e9nek egyik alapveto jellegzetess\u00e9ge az EEG-k\u00e9pben ciklikusan v\u00e1ltakoz\u00f3 mint\u00e1zat (cyclic alternating pattern = CAP). A CAP az alv\u00e1s instabilit\u00e1s\u00e1nak mutat\u00f3ja, hiszen a ciklikusan visszat\u00e9ro \u00e9s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo form\u00e1j\u00fa \u00e9s fokozat\u00fa mikro\u00e9bred\u00e9sekben \u00f6lt testet. A mikro\u00e9bred\u00e9sek ciklikus visszat\u00e9r\u00e9se \u00e1ltal\u00e1ban 5-60 m\u00e1sodpercenk\u00e9nt t\u00f6rt\u00e9nik. K\u00e9t mikro\u00e9bred\u00e9s k\u00f6z\u00f6tt az alap\u00e1llapotnak megfelelo h\u00e1tt\u00e9rtev\u00e9kenys\u00e9g figyelheto meg az EEG-ben. A mikro\u00e9bred\u00e9seket a CAP A f\u00e1zisainak, a k\u00f6z\u00f6tt\u00fck l\u00e9vo alap\u00e1llapotokat a B-f\u00e1zisoknak nevezik. A jelens\u00e9g ciklikus, ingadoz\u00f3 \u00e9s \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1st jellemzo volt\u00e1ra utal az a megfigyel\u00e9s is, miszerint az ingerek gyakran nem csak egy mikro\u00e9bred\u00e9st, hanem egy hosszan tart\u00f3 A \u00e9s B f\u00e1zisok v\u00e1ltakoz\u00e1s\u00e1b\u00f3l \u00e1ll\u00f3 CAP szekvenci\u00e1t v\u00e1ltanak ki. Tov\u00e1bb\u00e1 a B f\u00e1zis alatti ingerl\u00e9s kiv\u00e1lthat A f\u00e1zist, de ennek ford\u00edtottja sohasem k\u00f6vetkezik be. A mikor\u00e9bred\u00e9sek k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zo fokozatai az A1 t\u00edpust\u00f3l (teljess\u00e9ggel alv\u00e1s-szeru, szinkroniz\u00e1ci\u00f3s t\u00edpus\u00fa, reakt\u00edv lass\u00fa EEG elemeket tartalmaz\u00f3 jelens\u00e9gek) az A2 t\u00edpuson \u00e1t (lass\u00fa szinkroniz\u00e1ci\u00f3val t\u00e1rsul\u00f3, gyors elemeket is tartalmaz\u00f3 jelens\u00e9gek) az A3 t\u00edpusig (teljess\u00e9ggel gyors, \u00e9bred\u00e9sszeru EEG elemeket tartalmaz\u00f3 jelens\u00e9gek) terjednek. A CAP t\u00edpus\u00fa alv\u00e1sszakaszok bizonyos fokig a fiziol\u00f3gi\u00e1s alv\u00e1s r\u00e9szei, egy ponton t\u00fal azonban m\u00e1r a zavart alv\u00e1st jelzik, a makrostruktur\u00e1lis mutat\u00f3kn\u00e1l pontosabban. A zaj, a stimul\u00e1nsok fogyaszt\u00e1sa, illetve az inszomnia fokozott CAP ar\u00e1ny\u00fa alv\u00e1ssal j\u00e1rnak (Terzano \u00e9s Parrino, 2000).<\/p>\n

Amennyiben az inszomnia neurofiziol\u00f3giai zavar, \u00fagy annak egyik legjobban megragadhat\u00f3 jellemzoje \u00e9ppen a magas CAP-ar\u00e1ny\u00fa alv\u00e1s (Parrino \u00e9s mtsai, 2004). Kiemelt figyelmet \u00e9rdemel teh\u00e1t az a k\u00e9rd\u00e9s, hogy a hipnotikumok milyen m\u00e9rt\u00e9kben k\u00e9pesek normaliz\u00e1lni a CAP ar\u00e1nyt inszomni\u00e1ban?<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k hat\u00e1sa az alv\u00e1s mikrostrukt\u00far\u00e1j\u00e1ra<\/em><\/h3>\n

Az inszomnia egyik k\u00eds\u00e9rleti modellj\u00e9ben eg\u00e9szs\u00e9ges \u00f6nk\u00e9ntesek alv\u00e1s\u00e1nak ideje alatt feh\u00e9r zajt alkalmaznak az alv\u00e1s megzavar\u00e1sa c\u00e9lj\u00e1b\u00f3l. Ez a beavatkoz\u00e1s szignifik\u00e1nsan fokozza a CAPar\u00e1nyt, amit \u00fagy a zolpidemkezel\u00e9s (Terzano \u00e9s mtsai, 1988), mint a benzodiazepinekkel v\u00e9gzett brotizolam- illetve triazolam-kezel\u00e9s (Terzano \u00e9s mtsai, 1995) hat\u00e9konyan k\u00e9pesek g\u00e1tolni. K\u00e9sobb kimutatt\u00e1k, hogy a zolpidem-, a zopiclone-, a lorazepam- \u00e9s a triazolam-kezel\u00e9sek egyar\u00e1nt szignifik\u00e1nsan g\u00e1tolj\u00e1k a feh\u00e9r zaj \u00e1ltal keltett \u00e9s CAP ar\u00e1nyban testet \u00f6lto \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1st. A felsorolt hipnotikumok egyben a hangingerl\u00e9s k\u00f6r\u00fclm\u00e9nyei k\u00f6z\u00f6tti alv\u00e1s szubjekt\u00edv meg\u00edt\u00e9l\u00e9s\u00e9t is jelentosen jav\u00edtj\u00e1k. Hangingerl\u00e9s hi\u00e1ny\u00e1ban a zolpidem-kezel\u00e9s j\u00e1rt egy\u00fctt a legalacsonyabb CAP ar\u00e1nnyal (Parrino \u00e9s mtsai, 1996). Ugyanezen a mint\u00e1n az alv\u00e1s vizu\u00e1lis anal\u00f3g sk\u00e1l\u00e1val m\u00e9rt szubjekt\u00edv meg\u00edt\u00e9l\u00e9se \u00f6sszef\u00fcgg\u00f6tt a CAP ar\u00e1nynyal \u00e9s m\u00e1s mikrostruktur\u00e1lis alv\u00e1smutat\u00f3kkal. Tov\u00e1bb\u00e1 a mikrostruktur\u00e1lis alv\u00e1sparam\u00e9terek t\u00f6bbv\u00e1ltoz\u00f3s statisztikai elemz\u00e9se nyom\u00e1n elk\u00fcl\u00f6n\u00fcltek a benzodiazepinek (lorazepam, triazolam) a nem-benzodazepin t\u00edpus\u00fa hipnotikumokt\u00f3l (zolpidem, zopiclone), illetve a zopiclone a zolpidemtol, ut\u00f3bbi kedvezobb hat\u00e1s\u00e1t mutatva (Parrino \u00e9s mtsai, 1997).<\/p>\n

Inszomni\u00e1s p\u00e1ciensek zolpidemkezel\u00e9se szignifik\u00e1nsan cs\u00f6kkenti a CAP ar\u00e1nyt \u00e9s az A2 illetve A3 t\u00edpus\u00fa mikro\u00e9bred\u00e9sek sz\u00e1m\u00e1t (Terzano \u00e9s Parrino, 1992; Parrino \u00e9s mtsai, 1999). Zopiclone hat\u00e1s\u00e1ra is cs\u00f6kkent a CAP ar\u00e1ny, de az A2 \u00e9s A3 t\u00edpus\u00fa mikor\u00e9bred\u00e9sek sz\u00e1mbeli cs\u00f6kken\u00e9se nem volt szignifik\u00e1ns. Ez arra utal, hogy a zolpidem mikorstruktur\u00e1lis hat\u00e1sai eroteljesebbek a zopiclone ilyen hat\u00e1sain\u00e1l (Parrino \u00e9s mtsai, 1999). K\u00f6z\u00e9pkor\u00fa inszomni\u00e1sok n\u00e9gy hetes zolpidemkezel\u00e9se sor\u00e1n mindv\u00e9gig szignifik\u00e1nsan cs\u00f6kkent (normaliz\u00e1l\u00f3d\u00f3) CAP ar\u00e1nyt tal\u00e1ltak a kezel\u00e9s elotti \u00e9jszak\u00e1hoz k\u00e9pest, r\u00e1ad\u00e1sul a hat\u00e1s tart\u00f3snak bizonyult, hiszen a megvon\u00e1st k\u00f6vetoen is szignifik\u00e1ns volt, vagyis nem szunt meg a kezel\u00e9s befejez\u00e9sekor (Terzano \u00e9s mtsai, 1997).<\/p>\n

Ezek a megfigyel\u00e9sek arra utalnak, hogy az inszomnia objekt\u00edv meg\u00edt\u00e9l\u00e9s\u00e9t az alv\u00e1s alatti mikro\u00e9bred\u00e9sek fluktu\u00e1ci\u00f3j\u00e1b\u00f3l objekt\u00edvebben meg lehet \u00edt\u00e9lni, mint a hagyom\u00e1nyos mutat\u00f3kb\u00f3l, amely ut\u00f3bbiak alapj\u00e1n az \u00e1lmatlans\u00e1g panasz\u00e1t, ak\u00e1r orvosilag megmagyar\u00e1zhatatlannak is titul\u00e1lhatj\u00e1k (Parrino \u00e9s mtsai, 2004).<\/p>\n

Az alv\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1s \u00e9s az altat\u00f3k: \u00f6sszegz\u00e9s<\/h3>\n

A GABA receptorok a k\u00f6zponti idegrendszer sz\u00e1mos pontj\u00e1n, szinte valamennyi funkcion\u00e1lis h\u00e1l\u00f3zatban jelen vannak \u00e9s befoly\u00e1solj\u00e1k illetve szab\u00e1lyozz\u00e1k a rendszerek megfelelo muk\u00f6d\u00e9s\u00e9t. Ebbol az is k\u00f6vetkezik, hogy a GABAerg g\u00e1tl\u00e1st fokoz\u00f3 benzodiazepin receptorok alv\u00e1sra gyakorolt hat\u00e1sait rendszer-szinten is jellemezni kell, hiszen egy sokt\u00e9nyezos folyamat jellege nem hat\u00e1rozhat\u00f3 meg az egyes \u00f6sszetevok (jelen esetben GABA receptor alegys\u00e9gek region\u00e1lis eloszl\u00e1sa) kiz\u00e1r\u00f3lagos meg\u00edt\u00e9l\u00e9se alapj\u00e1n. A benzodiazepin receptorokhoz k\u00f6todo hipnotikumok klasszikus, nemszelekt\u00edv t\u00edpusai (a benzodiazepin altat\u00f3k) az alv\u00e1s homeosztatikus szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1nak 4 alapveto mutat\u00f3ja k\u00f6z\u00fcl 3-ban (lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s idotartama, lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s, REM alv\u00e1s ideje illetve intenzit\u00e1sa) cs\u00f6kken\u00e9st id\u00e9znek elo, teh\u00e1t az elv\u00e1rttal ellent\u00e9tben g\u00e1tolj\u00e1k az alv\u00e1snyom\u00e1st. A nem-benzodiazepin t\u00edpus\u00fa altat\u00f3k, ezek k\u00f6z\u00fcl is elsosorban az imidazopyridin-szerkezetu zolpidem permissz\u00edvek, azaz lehetos\u00e9get teremtenek az alv\u00e1snyom\u00e1s alv\u00e1s ideje alatti kifejezod\u00e9s\u00e9re (lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa alv\u00e1s idotartama, lass\u00fa hull\u00e1m\u00fa EEG aktivit\u00e1s, REM alv\u00e1s).<\/p>\n

A cirkadi\u00e1n ritmicit\u00e1s befoly\u00e1sol\u00e1sa a benzodiazepinek egy egyelore nem el\u00e9gg\u00e9 k\u00f6r\u00fclhat\u00e1rolt csoportj\u00e1nak jellegzetess\u00e9ge (pl. triazolam, brotizolam, flunitrazepam), ami lehet nemk\u00edv\u00e1natos is a megorz\u00f6tt cirkadi\u00e1n szab\u00e1lyoz\u00e1s megv\u00e1ltoztat\u00e1sa miatt, vagy kedvezo, amennyiben sz\u00fcks\u00e9g eset\u00e9n, megfelelo idopontban alkalmazva eloseg\u00edtheti a cirkadi\u00e1n reszinkroniz\u00e1ci\u00f3t vagy \u00faj idoz\u00f3n\u00e1hoz val\u00f3 alkalmazkod\u00e1st. Azt is meg kell azonban jegyezni, hogy m\u00e9g a kronobiotikus hat\u00e1sokkal rendelkezo benzodiazepinek sem egynemuek, hiszen a melatonin-szintet \u00e9rintetlen\u00fcl hagy\u00f3 (triazolam), illetve azt cs\u00f6kkento (flunitrazepam) altat\u00f3kat is ismer\u00fcnk. Tov\u00e1bb\u00e1 a cirkadi\u00e1n ritmus esetleges benzodiazepin-induk\u00e1lt m\u00f3dosul\u00e1sa a hipnotikumokkal \u00e9s anxiolitikumokkal v\u00e9gzett ter\u00e1pi\u00e1k nem kelloen m\u00e9rlegelt aspektusa. A nembenzodiazepin t\u00edpus\u00fa szerek k\u00f6z\u00fcl a zopiclone \u00e9s a zolpidem nem befoly\u00e1solj\u00e1k a cirkadi\u00e1n ritmicit\u00e1st, az ezekkel a k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyekkel v\u00e9gzett ter\u00e1pi\u00e1k eset\u00e9ben teh\u00e1t nem kell tartani a nem v\u00e1rt kronobiotikus hat\u00e1sokt\u00f3l.A zaleplonnal kapcsolatos egyik \u00e1llatk\u00eds\u00e9rletben melatoninszintet fokoz\u00f3 hat\u00e1st jeleztek, aminek a jelentos\u00e9ge egyelore nem kelloen tiszt\u00e1zott. F\u00fcggetlen\u00fcl att\u00f3l, hogy valamely altat\u00f3 rendelkezik-e kronobiotikus hat\u00e1sokkal, valamennyi k\u00e9sz\u00edtm\u00e9ny hat\u00e1sa ut\u00e1nozza a cirkadi\u00e1n elalv\u00e1s-szign\u00e1lt, ami a magtemperat\u00fara cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9nek form\u00e1j\u00e1ban jelentkezo akut effektus.<\/p>\n

A benzodiazepin-receptor agonist\u00e1k nem m\u00f3dos\u00edtj\u00e1k sz\u00e1mottevoen az ultradi\u00e1n ritmicit\u00e1st, e tekintetben tal\u00e1n egyed\u00fcl a n\u00e9mely esetben a benzodiazepinekkel kapcsolatban megfigyelt abort\u00edv elso alv\u00e1sciklusbeli REM f\u00e1zis \u00e9rdemel eml\u00edt\u00e9st.<\/p>\n

Az alv\u00e1s mikrostruktur\u00e1lis k\u00e9pe egy \u00e1lland\u00f3an v\u00e1ltoz\u00f3, hull\u00e1mz\u00f3 lefoly\u00e1s\u00fa \u00e9bred\u00e9si k\u00e9szs\u00e9g form\u00e1j\u00e1ban jellemzi az \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1st. Valamennyi e tekintetben vizsg\u00e1lt benzodiazepinreceptor agonista cs\u00f6kkenti a k\u00eds\u00e9rletileg eloid\u00e9zett vagy inszomnia form\u00e1j\u00e1ban f\u00f6nn\u00e1ll\u00f3 kr\u00f3nikus \u00e9bred\u00e9si instabilit\u00e1st, de a legmark\u00e1nsabb stabiliz\u00e1l\u00f3 hat\u00e1st a nem-benzodiazepin t\u00edpus\u00fa zolpidemmel kapcsolatban figyelt\u00e9k meg.<\/p>\n

IRODALOM<\/h3>\n

Achermann P, Borb\u00e9ly AA (1987). Dynamics of EEG slow wave activity during physiological sleep and after administration of benzodiazepine hypnotics. Hum Neurobiol 6(3): 203-10.<\/p>\n

Adam K, Oswald I (1984). Effects of lormetazepam and of flurazepam on sleep. Br J Clin Pharmacol 17(5): 531-8.<\/p>\n

Aeschbach D, Dijk DJ, Trachsel L, Brunner DP, Borb\u00e9ly AA (1994). Dynamics of slow-wave activity and spindle frequency activity in the human sleep EEG: effect of midazolam and zopiclone. Neuropsychopharmacology 11(4):237-44.<\/p>\n

Akiyama M, Kirihara T, Takahashi S, Minami Y, Yoshinobu Y, Moriya T, Shibata S (1999). Modulation of mPer1 gene expression by anxiolytic drugs in mouse cerebellum. Br J Pharmacol 128(7):1616-22.<\/p>\n

Amrein R, Eckert M, Haefeli H, Leishman B (1983). Pharmacokinetic and clinical considerations in the choice of a hypnotic. Br J Clin Pharmacol 16 (Suppl 1):5S-10S.<\/p>\n

Anderson C, Horne JA (2003). Prefrontal cortex: links between low frequency delta EEG in sleep and neuropsychological performance in healthy, older people. Psychophysiology 40(3):349-57.<\/p>\n

Araujo F, Tan S, Ruano D, Schoemaker H, Benavides J, Vitorica J (1996). Molecular and pharmacological characterization of native cortical gamma-aminobutyric acid A receptors containing both alpha1 and alpha3 subunits. J Biol Chem 271(44):27902-11.<\/p>\n

Arendt J (2005). Melatonin:characteristics, concerns and prospects. J Biol Rhythms 20(4):291-303.<\/p>\n

Benoit O, Bouard G, Payan C, Borderies P, Prado J (1994). Effect of a single dose (10 mg) of zolpidem on visual and spectral analysis of sleep in young poor sleepers. Psychopharmacology (Berl) 116(3):297-303. Benoit O, Goldenberg F (1996). Polysomnographic studies of the effects of zolpidem in healthy volunteers. In: H Freeman, AJ Puech, T Roth (Eds): Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia. Amsterdam: Elsevier, p. 87-98.<\/p>\n

Besnard F, Avenet P, Itier V, Granger P, Partis\u00e9ti M, Depoortere H, Graham D, Langer SZ (1996). GABAA<\/sub> receptor subtypes and the mechanism of action of zolpidem. In: H Freeman, AJ Puech, T Roth (Eds): Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia. Amsterdam: Elsevier, p. 21-32. Besset A, Tafti M, Villemin E, Borderies P, Billiard M (1995). Effects of zolpidem on the architecture and cyclical structure of sleep in poor sleepers. Drugs Exp Clin Res 21(4):161-9.<\/p>\n

Bitter I, Rihmer Z (1989). Gyakorlati pszichofarmakol\u00f3gia. Budapest: Medicina.<\/p>\n

Blois R, Gaillard JM, Attali P, Coquelin JP (1993). Effect of zolpidem on sleep in healthy subjects: a placebo-controlled trial with polysomnographic recordings. Clin Ther 15(5):797-809.<\/p>\n

B\u00f3dizs R, B\u00e9k\u00e9sy M, Szucs A, Barsi P, Hal\u00e1sz P (2002). Sleep-dependent hippocampal slow activity correlates with waking memory performance in humans. Neurobiol Learn Mem 78(2):441-57.<\/p>\n

Borb\u00e9ly AA (1982). A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1(3):195-204.<\/p>\n

Borb\u00e9ly AA, Achermann P (1991). Ultradian dynamics of sleep after a single dose of benzodiazepine hypnotics. Eur J Pharmacol 195(1):11-8.<\/p>\n

Borb\u00e9ly AA, Baumann F, Brandeis D, Strauch I, Lehmann D (1981). Sleep deprivation: effect on sleep stages and EEG power density in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 51(5):483-95.<\/p>\n

Brunner DP, Dijk DJ, Munch M, Borb\u00e9ly AA (1991). Effect of zolpidem on sleep and sleep EEG spectra in healthy young men. Psychopharmacology (Berl) 104(1):1-5.<\/p>\n

Buxton OM, Copinschi G, Van Onderbergen A, Karrison TG, Van Cauter E (2000). A benzodiazepine hypnotic facilitates adaptation of circadian rhythms and sleep-wake homeostasis to an eight hour delay shift simulating westward jet lag. Sleep 23(7):915-27.<\/p>\n

Campbell IG, Higgins LM, Darchia N, Feinberg I (2006). Homeostatic behavior of fast fourier transform power in very low frequency non-rapid eye movement human electroencephalogram. Neuroscience 140(4):1395-9.<\/p>\n

Concas A, Serra M, Santoro G, Maciocco E, Cuccheddu T, Biggio G (1994). The effect of cyclopyrrolones on GABAA receptor function is different from that of benzodiazepines. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350(3):294-300.<\/p>\n

Copinschi G, Akseki E, Moreno-Reyes R, Leproult R, L\u2019Hermite-Baleriaux M, Caufriez A, Vertongen F, Van Cauter E (1995). Effects of bedtime administration of zolpidem on circadian and sleep-related hormonal profiles in normal women. Sleep 18(6): 417-24.<\/p>\n

Crestani F, Martin JR, Mohler H, Rudolph U (2000). Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo. Br J Pharmacol 131(7):1251-4.<\/p>\n

Daurat A, Benoit O, Buguet A (2000). Effects of zopiclone on the rest\/activity rhythm after a westward flight across five time zones. Psychopharmacology (Berl) 149(3):241-5.<\/p>\n

de Visser SJ, van der Post JP, de Waal PP, Cornet F, Cohen AF, van Gerven JM (2003). Biomarkers for the effects of benzodiazepines in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 55(1): 39-50.<\/p>\n

Dijk DJ, Lockley SW (2002). Integration of human sleep-wake regulation and circadian rhytmicity. J Appl Physiol 92(2):852-62.<\/p>\n

Djeridane Y, Lemmer B, Touitou Y (2005). Diazepam affects both level and amplitude of rat locomotor activity rhythm but has no effect on core body temperature. Chronobiol Int 22(6):975-85.<\/p>\n

Donaldson E, Kennaway DJ (1991). Effects of temazepam on sleep, performance, and rhythmic 6-sulphatoxymelatonin and cortisol excretion after transmeridian travel. Aviat Space Environ Med 62(7):654-60.<\/p>\n

Feige B, Voderholzer U, Riemann D, Hohagen F, Berger M (1999). Independent sleep EEG slow-wave and spindle band dynamics associated with 4 weeks of continuous application of short-half-life hypnotics in healthy subjects. Clin Neurophysiol 110(11):1965-74.<\/p>\n

Feinberg I (1989). Effects of maturation and aging on slow wave sleep in man: implications for neurobiology. In: A Wauquier, C Dugovic, M Radulovacki (Eds): Slow wave sleep: physiological, pathophysiological and functional aspects. New York: Raven Press. p. 31-48.<\/p>\n

Feinberg I, Maloney T, Campbell IG (2000). Effects of hypnotics on the sleep EEG of healthy young adults: new data and psychopharmacologic implications. J Psychiatr Res 34(6):423-38.<\/p>\n

Ferrillo F, Balestra V, de Carli F et al (1992). Effects of administration of zolpidem and triazolam ont he dynamics of EEG slow waves during sleep. J Sleep Res 1(Suppl 1): 72.<\/p>\n

Finelli LA, Baumann H, Borb\u00e9ly AA, Achermann P (2000). Dual electroencephalogram markers of human sleep homeostasis: correlation between theta activity in waking and slow wave activity in sleep. Neuroscience 101(3):523-9.<\/p>\n

Fingelkurts AA, Fingelkurts AA, Kivisaari R, Pekkonen E, Ilmoniemi RJ, Kahkonen S (2004). The interplay of lorazepam-induced brain oscillations: microstructural electromagnetic study. Clin Neurophysiol 115(3): 674-90.<\/p>\n

George CF (2001). Pyrazolopyrimidines. Lancet 358(9293):1623-6.<\/p>\n

Gilbert SS, Burgess HJ, Kennaway DJ, Dawson D (2000). Attenuation of sleep propensity, core hypothermia, and peripheral heat loss after temazepam tolerance. 279(6):R1980-7.<\/p>\n

Gottesmann C (2002). GABA mechanisms and sleep. Neuroscience 111(2): 231-9.<\/p>\n

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J (1975). Flurazepam hydrochloride, a benzodiazepine hypnotic. 83(2): 237-41.<\/p>\n

Hajak G, Rodenbeck A, Bandelow B, Friedrichs S, Huether G, Ruther E (1996). Nocturnal plasma melatonin levels after flunitrazepam administration in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 6(2):149-53.<\/p>\n

Hal\u00e1sz P, Terzano M, Parrino L, B\u00f3dizs R (2004). The nature of arousal in sleep. J Sleep Res 13(1):1-23.<\/p>\n

Hayashida N, Nakazawa Y, Sakamoto T, Uchimura N, Kuroda K, Hashizume Y, Tsuchiya S, Tsutsumi Y (1993). Effects of zopiclone on slow wave sleep and spontaneous K-complexes for normal healthy young adults. Jpn J Psychiatry Neurol 47(4):893-9.<\/p>\n

Hemmeter U, Muller M, Bischof R, Annen B, Holsboer-Trachsler E (2000). Effect of zopiclone and temazepam on sleep EEG parameters, psychomotor and memory functions in healthy elderly volunteers. Psychopharmacology (Berl) 147(4):384-96.<\/p>\n

Hirota T, Fukada Y (2004). Resetting mechanism of central and peripheral circadian clocks in mammals. Zool Sci 21:359-68.<\/p>\n

Hoehns JD, Perry PJ (1993). Zolpidem: a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia. 12(11): 814-28. Erratum in: Clin Pharm 1993 12(12):881.<\/p>\n

Johnston GA (2005). GABA(A) receptor channel pharmacology. Curr Pharm Des 11(15):1867-85.<\/p>\n

Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E (1976). Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate-term effectiveness. J Clin Pharmacol 16(8-9): 399-406.<\/p>\n

Kanno O, Sasaki T, Watanabe H, Takazawa S, Nakagome K, Nakajima T, Ichikawa I, Akaho R, Suzuki M (2000). Comparison of the effects of zolpidem and triazolam on nocturnal sleep and sleep latency in the morning: a cross-over study in healthy young volunteers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 24(6): 897-910.<\/p>\n

Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, Kronauer RE (2002). Comparisons of the variability of three markers of the human circadian pacemaker. J Biol Rhythms 17(2):181-93.<\/p>\n

Kopp C, Rudolph U, Low K, Tobler I (2004). Modulation of rhythmic brain activity by diazepam: GABA(A) receptor subtype and state specificity. Proc Natl Acad Sci USA, 101(10): 3674-9.<\/p>\n

Kostowski W (1995). Recent development in the pharmacology of the hypnotic drugs: the role of the GABA\/ benzodiazepine receptor complex. In: W Szelenberger and A Kukwa (Eds): Sleep \u2013 physiology and pathology. Warszawa: Elma Books. p.151-9.<\/p>\n

K\u00f6ves P, Hal\u00e1sz P (1992). A benzodiazepin altat\u00f3k alkalmaz\u00e1s\u00e1nak farmakokinetikai \u00e9s klinikofarmakol\u00f3giai szempontjai. Gy\u00f3gyszereink 42:242-51.<\/p>\n

Kralic JE, Korpi ER, O\u2019Buckley TK, Homanics GE, Morrow AL (2002). Molecular and pharmacological characterization of GABA(A) receptor alpha1 subunit knockout mice. J Pharmacol Exp Ther 302(3):1037-45.<\/p>\n

Kubicki S, Herrmann WM, Holler L, Haag C (1987). On the distribution of REM and NREM sleep under two benzodiazepines with comparable receptor affinity but different kinetic properties. Pharmacopsychiatry 20(6):270-7.<\/p>\n

Lancel M, Cronlein TA, Faulhaber J (1996). Role of GABAA<\/sub> receptors in sleep regulation. Differential effects of muscimol and midazolam on sleep in rats. Neuropsychopharmacology 15(1):63-74.<\/p>\n

Landolt HP, Finelli LA, Roth C, Buck A, Achermann P, Borb\u00e9ly AA (2000). Zolpidem and sleep deprivation: different effect on EEG power spectra. J Sleep Res 9(2):175-83.<\/p>\n

Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB (2006). A putative flip-flop switch for control of REM sleep. Nature 441(7093):589-94.<\/p>\n

Lucchesi LM, Pompeia S, Manzano GM, Kohn AF, Galduroz JC, Bueno OF, Tufik S (2003). Flunitrazepaminduced changes in neurophysiological, behavioural, and subjective measures used to assess sedation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(3):525-33.<\/p>\n

Mailliet F, Galloux P, Poisson D (2001). Comparative effects of melatonin, zolpidem and diazepam on sleep, body temperature, blood pressure and heart rate measured by radiotelemetry in Wistar rats. 156(4): 417-26.<\/p>\n

McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ (2000). Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci 3(6):587-92.<\/p>\n

Monti JM (1981). Sleep laboratory and clinical studies of the effects of triazolam, flunitrazepam and flurazepam in insomniac patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol 3(5):303-26.<\/p>\n

Monti JM, Alvarino F, Monti D (2000). Conventional and power spectrum analysis of the effects of zolpidem on sleep EEG in patients with chronic primary insomnia. Sleep 23(8): 1075-84.<\/p>\n

Monti JM, Monti D, Estevez F, Giusti M (1996). Sleep in patients with chronic primary insomnia during long-term zolpidem administration and after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol 11(4):255-63.<\/p>\n

Nakajima T, Sasaki T, Nakagome K, Takazawa S, Ikebuchi E, Ito Y, Miyazawa Y, Tanaka M, Kanno O (2000). Comparison of the effects of zolpidem and zopiclone on nocturnal sleep and sleep latency in the morning: a crossover study in healthy young volunteers. Life Sci 67(1):81-90.<\/p>\n

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (2004). Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative\/hypnotic, in rats. J Pharmacol Sci 94(3):246-51.<\/p>\n

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiobara Y, Shiba T (2003). Effect of zaleplon, a non-benzodiazepine hypnotic, on melatonin secretion in rabbits. J Pharmacol Sci 93(2):204-9.<\/p>\n

Ocampo-Garces A, Molina E, Rodriguez A, Vivaldi EA (2000). Homeostasis of REM sleep after total and selective sleep deprivation in the rat. 84(5):2699-702.<\/p>\n

Pace-Schott EF, Hobson JA (2002). The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci 3:591-605.<\/p>\n

Pagel JF, Parnes BL (2001). Medications for the treatment of sleep disorders: an overview. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 3(3): 118-125.<\/p>\n

Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Smerieri A, Terzano MG (1997). Multidrug comparison (lorazepam, triazolam, zolpidem, and zopiclone) in situational insomnia: polysomnographic analysis by means of the cyclic alternating pattern. Clin Neuropharmacol 20(3): 253-63.<\/p>\n

Parrino L, Ferrillo F, Smerieri A, Spaggiari MC, Palomba V, Rossi M, Terzano MG (2004). Is insomnia a neurophysiological disorder? The role of sleep EEG microstructure. Brain Res Bull 63(5):377-83.<\/p>\n

Parrino L, Fioriti G, Terzano MG (1996). Cyclic alternating pattern (CAP) rate in the polygraphic investigation of classic and novel hypnotic drugs. Eur Psychiatry 11(Suppl 1): 15s-19s.<\/p>\n

Parrino L, Smerieri A, Spaggiari MC, Terzano MG (1999). Modification of sleep structure in insomniac patients treated with zolpidem and zopiclone. Sleep Res Online 2(Suppl 1): 158.<\/p>\n

Parrino L, Terzano MG (1996). Polysomnographic effects of hypnotic drugs. A review. Psychopharmacology (Berl) 126(1):1-16.<\/p>\n

Pegram V, Hyde P, Linton P (1980). Chronic use of triazolam: the effects on the sleep patterns of insomniacs. 8(3):224-31.<\/p>\n

Petroski RE, Pomeroy JE, Das R, Bowman H, Yang W, Chen AP, Foster AC (2006). Indiplon is a high-affinity positive allosteric modulator with selectivity for alpha1 subunit-containing GABAA<\/sub> receptors. J Pharmacol Exp Ther 317(1):369-77.<\/p>\n

Poyares D, Guilleminault C, Ohayon MM, Tufik S (2004). Chronic benzodiazepine usage and withdrawal in insomnia patients. J Psychiatr Res 38(3):327-34.<\/p>\n

Rechtschaffen A, Kales A (Eds.) (1968). A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. Los Angeles: UCLA, Brain Information Service. Renger JJ, Dunn SL, Motzel SL, Johnson C, Koblan KS (2004). Subchronic administration of zolpidem affects modifications to rat sleep architecture. Brain Res 1010(1-2):45-54.<\/p>\n

Roth T, Roehrs T, Vogel G (1995). Zolpidem in the treatment of transient insomnia: a double-blind, randomized comparison with placebo. Sleep 18(4):246-51.<\/p>\n

Rudolph U, Crestani F, Mohler H (2001). GABA(A) receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions. Trends Pharmacol Sci 22(4): 188-94.<\/p>\n

Rudolph U, Mohler H (2006). GABAbased therapeutic approaches: GABAA<\/sub> receptor subtype functions. Curr Opin Pharmacol 6(1):18-23.<\/p>\n

Saletu B, Anderer P, Brandstatter N, Frey R, Grunberger J, Klosch G, Mandl M, Wetter T, Zeitlhofer J (1994). Insomnia in generalized anxiety disorder: polysomnographic, psychometric and clinical investigations before, during and after therapy with a long- versus a short-half-life benzodiazepine (quazepam versus triazolam). Neuropsychobiology 29(2):69-90.<\/p>\n

Saletu B, Grunberger J, Sieghart W (1986). Pharmaco-EEG, behavioural methods and blood levels in the comparison of temazepam and flunitrazepam. Acta Psychiatr Scand Suppl 332:67-94.<\/p>\n

Saletu-Zyhlarz G, Anderer P, Brandstatter N, Dantendorfer K, Gruber G, Mandl M, Ritter K, Zoghlami A, Saletu B (2000). Placebo-controlled sleep laboratory studies on the acute effects of zolpidem on objective and subjective sleep and awakening quality in nonorganic insomnia related to neurotic and stress-related disorder. Neuropsychobiology 41(3):139-48.<\/p>\n

Sanna E, Busonero F, Talani G, Carta M, Massa F, Peis M, Maciocco E, Biggio G (2002). Comparison of the effects of zaleplon, zolpidem, and triazolam at various GABA(A) receptor subtypes. Eur J Pharmacol 451(2): 103-10.<\/p>\n

Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK (1994). A multicenter, placebocontrolled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 55(5):192-9.<\/p>\n

Science 174(16):1354-6.<\/p>\n

Sewitch DE (1987). Slow wave sleep deficiency insomnia: a problem in thermo-downregulation at sleep onset. Psychophysiology 24(2):200-15.<\/p>\n

Steriade M (2006). Grouping of brain rhythms in corticothalamic systems. Neuroscience 137(4):1087-106.<\/p>\n

Steriade M, Nunez A, Amzica F (1993). A novel slow (< 1 Hz) oscillation of neocortical neurons in vivo: depolarizing and hyperpolarizing components. J Neurosci 13(8):3252-65.<\/p>\n

Stutzmann JM, Piot O, Reibaud M, Doble A, Blanchard JC (1992). Pharmacological properties and mechanism of action of the cyclopyrrolones. Encephale 18(4):393-400.<\/p>\n

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishihara K, Iguchi Y, Kojima T (1998). Benzodiazepine effects on human sleep EEG spectra: a comparison of triazolam and flunitrazepam. Life Sci 63(8):675-84.<\/p>\n

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishihara K, Kojima T (2003). Long-, intermediate- and short-acting benzodiazepine effects on human sleep EEG spectra. Psychiatry Clin Neurosci 57(1):97-104.<\/p>\n

Terzano MG, Parrino L (1992). Evaluation of EEG cyclic alternating pattern during sleep in insomniacs and controls under placebo and acute treatment with zolpidem. Sleep 15(1): 64-70.<\/p>\n

Terzano MG, Parrino L (2000). Origin and significance of the cyclic alternating pattern (CAP). Sleep Med Rev 4(1):101-23.<\/p>\n

Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Dell\u2019Orso S, Moroni M, Spaggiari MC (1995). Changes of cyclic alternating pattern (CAP) parameters in situational insomnia under brotizolam and triazolam. Psychopharmacology (Berl) 120(3):237-43.<\/p>\n

Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Di Giovanni G, Smerieri A (1997). Sensitivity of cyclic alternating pattern to prolonged pharmacotherapy: a 5-week study evaluating zolpidem in insomniac patients. Clin Neuropharmacol 20(5): 447-54.<\/p>\n

Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Spaggiari MC, Anelli S, Arcelloni T, Orofiamma B, Farolfi A (1988). The cyclic alternating pattern rate: a sleep variable sensitive to environmental midifications. A controlled study using white noise and zolpidem. In: JP Sauvanet, SZ Langer, PL Morselli (Eds). Imidazopyridines in sleep disorders. New York: Raven Press. p. 219-30.<\/p>\n

Tobler I, Kopp C, Deboer T, Rudolph U (2001). Diazepam-induced changes in sleep: role of the alpha 1 GABA(A) receptor subtype. Proc Natl Acad Sci U S A 98(11):6464-9.<\/p>\n

Uchimura N, Nakajima T, Hayash K, Nose I, Hashizume Y, Ohyama T, Habukawa M, Kotorii N, Kuwahara H, Maeda H (2006). Effect of zolpidem on sleep architecture and its next-morning residual effect in insomniac patients: a randomized crossover comparative study with brotizolam. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30(1):22-9.<\/p>\n

Urata J, Uchiyama M, Iyo M, Enomoto T, Hayakawa T, Tomiyama M, Nakajima T, Sasaki H, Shirakawa S, Wada K, Fukui S, Yamadera H, Okawa M (1996). Effects of a small dose of triazolam on P300 and resting EEG. Psychopharmacology (Berl) 125(2): 179-84.<\/p>\n

Vyazovskiy VV, Tobler I (2005). Theta activity in the waking EEG is a marker of sleep propensity in the rat. 1050(1-2):64-71.<\/p>\n

Wafford KA (2005). GABAA<\/sub> receptor subtypes: any clues to the mechanism of benzodiazepine dependence? Curr Opin Pharmacol 5(1):47-52.<\/p>\n

Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, William Erwin C, Schweitzer PK, Mangano RM, Roth T (2000). A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med 1(1):41-49.<\/p>\n

Webb WB (1989). Slow wave sleep and prior wakefulness, sleep time, and stability across time. In: A Wauquier, C Dugovic, M Radulovacki (Eds): Slow wave sleep: physiological, pathophysiological and functional aspects. New York: Raven Press. p. 119-30.<\/p>\n

Webb WB (1994). Sleep as a biological rhythm: a historical review. Sleep 17(2):188-94.<\/p>\n

Webb WB, Agnew HW Jr (1971). Stage 4 sleep: influence of time course variables.<\/p>\n

Werth E, Cote KA, Gallmann E, Borb\u00e9ly AA, Achermann P (2002). Selective REM sleep deprivation during daytime I. Time course of interventions and recovery sleep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 283(2):R521-6.<\/p>\n

Whitmore JN, Fischer JR Jr, Storm WF (2004). Hypnotic efficacy of zaleplon for daytime sleep in rested individuals. Sleep 27(5):895-8.<\/p>\n

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Brandeis D, Okuma T (1997a). Zopiclone versus diazepam effects on EEG power maps in healthy volunteers. Acta Neurobiol Exp (Wars) 57(2):151-5.<\/p>\n

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Kajimura N, Okuma T (1997b). Relationship between the effects of a hypnotic drug, zopiclone, on polysomnography and on daytime EEGs. Neuropsychobiology 35(3):152-5.<\/p>\n

Yokota SI, Horikawa K, Akiyama M, Moriya T, Ebihara S, Komuro G, Ohta T, Shibata S (2000). Inhibitory action of brotizolam on circadian and lightinduced per1 and per2 expression in the hamster suprachiasmatic nucleus. Br J Pharmacol 131(8):1739-47.<\/p>\n

Zammit GK, McNabb LJ, Caron J, Amato DA, Roth T (2004). Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin 20(12):1979-91.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

\u00a0<\/span><\/p>\n

<\/div>\n