Betűméret: A A A

A szív iszkémia/reperfúziós károsodásának és az azokat befolyásoló tényezők vizsgálata

A szívizom vérállátásának hirtelen megszűnése akut szívinfarktus esetén visszafordíthatatlan szövetkárosodáshoz, nekrózishoz vezet. Napjainkban az iszkémiás miokardium megmentésére a leghatékonyabb terápia a revaszkularizáció, mely történhet trombolízis, perkután koronáriaintervenció (PCI), vagy koronária artéria bypass graft (CABG) műtét révén. A véráramlás helyreállítása azonban paradox módon további károsodást okozhat. Ezt a jelenséget iszkémia/reperfúziós károsodásnak nevezzük klinikailag 4 különböző formában jelenhet meg: növekedhet az infarktusterület kiterjedése (lásd 1. ábra), kifejezettebbé válik a mikrovaszkuláris obstrukció, az aritmiák előfordulásának gyakrisága nő, csökkent a szívizom kontraktilitása.

1. ábra: Szívinfarktusnak alávetett patkány szívizomzatának bal kamrájából származó szelet TTC és Evans-kék festés után. Az ábra jobb oldalán fehéres-szürkés színű nagy kiterjedésű infarcerált szívizomterület látható, még a bal oldalon kardioprotektív gyógyszerrel kezelt állat szívinfarktusának mérete van ábrázolva.

Az iszkémia/reperfúziós károsodás megjelenési formáinak kezelésére mai napig nem áll rendelkezésünkre megfelelő gyógyszer, holott gyógyításával jelentősen javítanánk a szívinfarktuson átesett betegek akut és hosszútávú túlélését és életminőségét. Kísérleteinkben az iszkémia/reperfúziós károsodás mértékét befolyásoló tényezők vizsgálatával foglalkozunk, amik közül kiemelnénk a gyógyszeres kezelések (rejtett kardiotoxicitás projekt) és komorbiditások (metabolikus betegségekkel kapcsolatos projektek) kardioprotektív mechanizmusokra kifejtett hatásaik kutatását.

Témacsoport vezető: Prof. Ferdinandy Péter intézetvezető (Google Scholar); Dr Giricz Zoltán tudományos főmunkatárs (Google Scholar)

A gyógyszerek iszkémia/reperfúziós károsodásra kifejtett hatásának vizsgálata, a rejtett kardiotoxicitás jelentősége

A gyógyszerek súlyosbíthatják az iszkémia/reperfúziós károsodás mértékét és a társbetegségek által kiváltott sejthalál-, és proaritmiás mechanizmusokat, gátolhatják a kardioprotektív útvonalak aktiválását. A gyógyszerek ezen tulajdonságaira azok biztonságosságának nem klinikai vizsgálatakor nem derül fény, ezért ezt a jelenséget rejtett kardiotoxicitásnak nevezhetjük. A rejtett kardiotoxicitás kiszűrésére jelen pillanatban nem áll rendelkezésünkre megfelelő eszköz, így indokoltak azon jelenlegi kutatásaink, melyek a gyógyszerek rejtett kardiotoxikus tulajdonságainak lehető legkorábbi hatékony kiszűrésének új lehetőségeit vizsgálják. A rejtett kardiotoxicitás korai kiszűrése a gyógyszer fejlesztésének felfüggesztését eredményezheti, amivel jelentős anyagi és emberi erőforrás takarítható meg (lásd 2. ábra) és megóvhatjuk a betegeket potenciálisan toxikus szerek használatától.

2. ábra: A gyógyszerfejlesztés költségeinek időbeli változása. (Módosított ábra, forrás: Ferdinandy és mtsai. Eur Heart J, 2018)

A témában korábban megjelent cikkeink:

  • Ferdinandy, P. et al., Definition of hidden drug cardiotoxicity: paradigm change in cardiac safety testing and its clinical implications. Eur Heart J, 2018. (link)
  • Ferdinandy, P., et al., Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacol Rev, 2014. 66(4): p. 1142-74. (link)

A témában TDK hallgatók által elért eredmények:

  • Gergely Tamás TDK hallgató, SCIENCE4HEALTH konferencia, RUDN University, Moszkva, Oroszország, 2018, I. díj
  • Gergely Tamás TDK hallgató, Semmelweis Egyetem, TDK konferencia, Budapest, Magyarország, 2018, I. díj
  • Gergely Tamás TDK hallgató, 23. Korányi Frigyes Tudományos Fórum, Budapest, Magyarország, 2018, részvétel
  • Gergely Tamás TDK hallgató, Marosvásárhelyi TDK konferencia, Marosvásárhely, Románia, 2018, részvétel
  • Gergely Tamás TDK hallgató, Frigyes Korányi Science Forum, Budapest, Magyarország, 2018, részvétel

Elsajátítható készségek: irodalomkutatás, in vivo patkány-kísérletek tervezése, állatok gyógyszeres kezelése, műtéti eljárások elsajátítása, adatok statisztikai kiértékelésnek tanulása

Témavezető: Dr. Brenner Gábor PhD hallgató

A metabolikus betegségek (cukorbetegség, hiperkoleszterinémia) iszkémia/reperfúziós károsodás elleni kardioprotektív intervenciókra kifejtett hatásának vizsgálata

A metabolikus betegségek komoly kockázati tényezőt jelentenek a kardiovaszkuláris kórképek kialakulásában. Az egészséges szív képes alkalmazkodni az iszkémiás stresszhez (pl. akut szívinfarktus alatt), azonban a metabolikus betegségek negatív hatással vannak a szív iszkémia-toleranciájára és ezzel együtt az iszkémia/reperfúziós károsodás mértékre. A metabolikus társbetegségek talaján kialakuló változások mechanizmusa a szívizomban nem teljesen feltárt, részletesebb ismeretük hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztést tenné lehetővé az iszkémia/reperfúziós károsodás mértékének csökkentése, valamint az iszkémiás szívbetegségek kedvezőbb prognózisának elésére. A metabolikus társbetegség kialakulását követően az állatokat a Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet műtőjében (lásd 3. ábra) sebészi eljárásnak vetjük alá, melyben a bal leszálló szívkoszorúér 30 percen át tartó lekötésével akut szívinfarktust idézünk elő.

3. ábra: A Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet in vivo műtője

A műtét során az állatok vitális paramétereinek (vérnyomás, EKG, testhő stb.) intenzív monitorozása folyik (lásd 4. ábra). Kísérleteinkben hallgatóink aktív részvételére számíthatunk, melyek során elsajátíthatják a sürgősségi terápia alapjait.

4. ábra: Műtéti eljárás alatti paraméterkövetés. Fentről lefelé haladva: testhő, vérnyomás, EKG

A témában korábban megjelent cikkeink:

  • Baranyai, T., et al., Acute hyperglycemia abolishes cardioprotection by remote ischemic perconditioning. Cardiovasc Diabetol, 2015. 14: p. 151.
  • Andreadou I, Iliodromitis EK, Lazou A, Görbe A, Giricz Z, Schulz R, Ferdinandy P. Effect of hypercholesterolemia on myocardial function, ischemia-reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning and remote conditioning. Br J Pharmacol. 2017 Jun; 174 (12):1555-1569. IF: 5,491 (link)
  • Pavo N, Lukovic D, Zlabinger K, Zimba A, Lorant D, Goliasch G, Winkler J, Pils D, Auer K, Jan Ankersmit H, Giricz Z, Baranyai T, Sárközy M, Jakab A, Garamvölgyi R, Emmert MY, Hoerstrup SP, Hausenloy DJ, Ferdinandy P, Maurer G, Gyöngyösi M. Sequential activation of different pathway networks in ischemia-affected and non-affected myocardium, inducing intrinsic remote conditioning to prevent left ventricular remodeling. Sci Rep.2017 Mar 7;7:43958. IF: 4,259. (link)
  • Nagy CT, Koncsos G, Varga ZV, Baranyai T, Tuza S, Kassai F, Ernyey AJ, Gyertyán I, Király K, Oláh A, Radovits T, Merkely B, Bukosza N, Szénási G, Hamar P, Mathé D, Szigeti K, Pelyhe C, Jelemenský M, Onódi Z, Helyes Z, Schulz R, Giricz Z, Ferdinandy. Selegiline reduces adiposity induced by high-fat, high-sucrose diet in male rats. Br J Pharmacol. 2018 Sep;175(18):3713-3726. (link)
  • Koncsos G, Varga ZV, Baranyai T, Boengler K, Rohrbach S, Li L, Schlüter KD, Schreckenberg R, Radovits T, Oláh A, Mátyás C, Lux Á, Al-Khrasani M, Komlódi T, Bukosza N, Máthé D, Deres L, Barteková M, Rajtík T, Adameová A, Szigeti K, Hamar P, Helyes Z, Tretter L, Pacher P, Merkely B, Giricz Z, Schulz R, Ferdinandy P. Diastolic dysfunction in prediabetic male rats: Role of mitochondrial oxidative stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Oct 1;311(4):H927-H943. (link)

Elsajátítható készségek: irodalomkutatás, in vivo patkány-kísérletek tervezése, komorbiditások előidézése, állatok gyógyszeres kezelése, műtéti eljárások elsajátítása, adatok statisztikai kiértékelésnek tanulása

Témavezető: Dr. Brenner Gábor PhD hallgató

5. ábra: Szívultrahang-vizsgálat és invazív szívfunkciós vizsgálat az intézet kisállat műtőjében