T\u00edm\u00e1r J\u00f3zsef egyetemi tan\u00e1r, az MTA doktora, a hazai r\u00e1kkutat\u00e1s nemzetk\u00f6zi h\u00edr\u0171 k\u00e9pvisel\u0151je. A Semmelweis Egyetem I.sz. Patol\u00f3giai \u00e9s Kis\u00e9rleti R\u00e1kkutat\u00f3 Int\u00e9zet\u00e9nek Metaszt\u00e1zis Laborat\u00f3rium\u00e1ban kezdte kutat\u00e1sait, majd megalap\u00edtotta az Orsz\u00e1gos Onkol\u00f3giai Int\u00e9zet Tumor Progresszi\u00f3s, az Orsz\u00e1gos Kor\u00e1nyi Pulmonol\u00f3giai Int\u00e9zet Tumor Biol\u00f3giai oszt\u00e1lyait majd az MTA-Semmelweis Egyetem Molekul\u00e1ris Onkol\u00f3giai valamint Agyi \u00e1tt\u00e9t kutat\u00f3csoportjait amelyekkel 35 \u00e9ve vizsg\u00e1lja a daganatok \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u0151d\u00e9s\u00e9nek biol\u00f3gia \u00e9s molekul\u00e1ris alapjait kis\u00e9rleti rendszereken \u00e9s emberi daganatokon. Vezet\u00e9s\u00e9vel 18 biol\u00f3gus, patol\u00f3gus \u00e9s klinikus szerzett PhD fokozatot, jelenleg 3 PhD hallgat\u00f3val dolgozik. Munkat\u00e1rsai ma az Orsz\u00e1gos Onkol\u00f3giai, az Orsz\u00e1gos Kor\u00e1nyi Pulmonol\u00f3giai Int\u00e9zetek oszt\u00e1lyait \u00e9s a b\u00e9csi Orvosegyetem Translational Thoracic Oncology r\u00e9szleg\u00e9t vezetik. Patol\u00f3gus tan\u00edtv\u00e1nyai a Karolinska Int\u00e9zet \u00e9s a London University Patol\u00f3giai oszt\u00e1lyait vezetik. Szerkeszt\u0151 Bizotts\u00e1gi tagja a Clinical Experimental Metastasis \u00e9s a Cancer Metastasis Reviews foly\u00f3iratoknak.<\/p>\n
25 \u00e9ve dr. Kopper L\u00e1szl\u00f3val megalap\u00edtotta a Pathology Oncology Research foly\u00f3iratot, amely ma egy Q2-es, 2.8 impact factorral rendelkez\u0151 nemzetk\u00f6zileg elismert foly\u00f3irat, amelynek t\u00e1rs-f\u0151szerkeszt\u0151je a mai napig. Kutat\u00e1sai sor\u00e1n:<\/p>\n
<\/p>\n
1.\/ Igazolta hogy a daganatok lok\u00e1lis terjed\u00e9s\u00e9ben \u00e9s \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s\u00e9ben kulcsszerepet t\u00f6ltenek be a genetikailag megv\u00e1ltozott vagy illegitim m\u00f3don kifejez\u0151d\u0151 extracellul\u00e1ris matrix receptorok (aIIbb3 integrin, syndecan-4 proteoglik\u00e1n, elasztin receptor, CD44).<\/p>\n
2.\/ Melan\u00f3m\u00e1ban, fejnyaki r\u00e1kban \u00e9s t\u00fcd\u0151r\u00e1kban kor\u00e1t megel\u0151zve kimutatta, hogy a gazdaszervezet daganatellenes immunv\u00e1lasz\u00e1t az intratumor\u00e1lis immunsejtek \u00f6sszet\u00e9tel\u00e9vel \u00e9s funkcion\u00e1lis aktivit\u00e1s\u00e1val lehet jellemezni, amelynek megismer\u00e9se ma az immunonkol\u00f3gia alapj\u00e1t k\u00e9pezi.<\/p>\n
3.\/ Kimutatta hogy bizonyos t\u00edpus\u00fa mut\u00e1ns KRAS-t hordoz\u00f3 t\u00fcd\u0151r\u00e1kok rezisztensek a prenil\u00e1ci\u00f3 g\u00e1tl\u00e1sra \u00e9s ennek gyakorlati haszna van a csont\u00e1tt\u00e9tes RAS-mut\u00e1ns t\u00fcd\u0151r\u00e1kok aminobiszfoszfon\u00e1t kezel\u00e9s\u00e9ben. Konzorci\u00e1lis partnereivel val\u00f3di all\u00e9l-specifikus (G12C, G12D) kismolekul\u00e1j\u00fa irreverzibilis inhibitorokat \u00e1ll\u00edtottak el\u0151.\u00a0<\/p>\n
Nemzetk\u00f6zi k\u00f6zlem\u00e9nyeinek sz\u00e1ma 297, ezek k\u00f6z\u00fcl az els\u0151\/utols\u00f3 szerz\u0151s cikkek 29 D1-es, \u00e9s 36 Q1-es foly\u00f3iratban jelentek meg, amelyekre 5506 f\u00fcggetlen hivatkoz\u00e1s tal\u00e1lhat\u00f3. Az \u00e9letm\u0171 \u00f6ssz-impakt faktora 601,5. H-index 48.<\/p>\n
Kor\u00e1bban a Magyar Onkol\u00f3gus T\u00e1rsas\u00e1g f\u0151titk\u00e1ra, a Magyar Patol\u00f3gus T\u00e1rsas\u00e1g eln\u00f6ke k\u00e9s\u0151bb a MOTESZ eln\u00f6ke volt. A Semmelweis Egyetemen kor\u00e1bban rektor helyettes, a Doktori Tan\u00e1cs eln\u00f6ke, az Orsz\u00e1gos Doktori Tan\u00e1cs t\u00e1rseln\u00f6ke volt. Munk\u00e1ss\u00e1g\u00e1t az MTA k\u00e9tszer is Akad\u00e9miai d\u00edjjal ismerte el.<\/p>\n
Jelenleg fut\u00f3 kutat\u00e1si programok<\/em><\/strong><\/p>\n \u00a01. <\/em><\/strong>Irreverzibilis all\u00e9lspecifikus mut\u00e1ns KRAS inhibitorok fejleszt\u00e9se<\/em><\/p>\n T\u00edm\u00e1r profeszor kutat\u00f3csoportja az ELTE, az E\u00f6tv\u00f6s L\u00f3r\u00e1nd kutat\u00f3h\u00e1l\u00f3zat \u00e9s a BME Biotechnol\u00f3giai kutat\u00f3csoportjaival \u00faj mut\u00e1ns-specifikus KRAS inhibitorok fejleszt\u00e9s\u00e9n dolgozik, amelyek c\u00e9lja G12C, G12D \u00e9s G12D specifikus inhibitorok felfedez\u00e9se. Munkacsoportja az egyes gy\u00f3gyszerjel\u00f6lt molekul\u00e1k biol\u00f3giai hat\u00e1sait teszteli in vitro homo- \u00e9s heterozig\u00f3ta mut\u00e1ns emberi daganatsejt vonalakon 2D \u00e9s 3D modelleken. Az inhibitorok szelektivit\u00e1s\u00e1t norm\u00e1l emberi sejtvonalakon ellen\u0151rzi. Az in vitro hat\u00e1sos molekul\u00e1kat in vivo is tesztelik az Orsz\u00e1gos Onkol\u00f3giai Int\u00e9zettel kollabor\u00e1ci\u00f3ban.<\/p>\n Kor\u00e1bbi kutat\u00e1saik sor\u00e1n megfigyelt\u00e9k, hogy egyes KRAS mut\u00e1ns daganatok \u00e9rz\u00e9kenyek a prenil\u00e1ci\u00f3 g\u00e1tl\u00e1sra \u00edgy jelenleg azt vizsg\u00e1lj\u00e1k, hogy k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 prenil\u00e1ci\u00f3 g\u00e1tl\u00f3 gy\u00f3gyszerekkel lehets\u00e9ges-e potencirozni a mut\u00e1ns KRAS inhibitorok biol\u00f3giai hat\u00e1s\u00e1t, miut\u00e1n klinikai vizsg\u00e1latokban ezen inhibitorok a k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le daganatok eset\u00e9ben igen elt\u00e9r\u0151 aktivit\u00e1st mutattak.<\/p>\n 2.<\/strong> Agyi metaszt\u00e1zis kutat\u00f3csoport (NKP-0002\/2017\/1.2.1)<\/em><\/p>\n Dr. Sz\u00e1ll\u00e1si Zot\u00e1nnal 2012-ben alap\u00edtott\u00e1k meg az SE-n az Agyi \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9ssel foglalkoz\u00f3 kutat\u00f3csoportot, amely azt a c\u00e9l t\u0171zte maga el\u00e9 hogy a daganatos betegs\u00e9g egyik legs\u00falyosabb sz\u00f6v\u0151dm\u00e9ny\u00e9t az agyi \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s genetikai alapjait kutassa. Ehhez nagy agyi \u00e1tt\u00e9t biobankot alak\u00edtottak ki melan\u00f3ma, t\u00fcd\u0151r\u00e1k, eml\u0151r\u00e1k \u00e9s vastagb\u00e9lr\u00e1kos esetekb\u0151l. Ezen mint\u00e1kon az agyi \u00e1tt\u00e9tek daganatspecifikus genetik\u00e1j\u00e1t elemzik, amivel agy-specifikus mint\u00e1zatokat keressenek amivel a primer daganat eset\u00e9ben megj\u00f3solhat\u00f3 az agyi \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s rizik\u00f3ja. Kutat\u00e1sai m\u00e1sik r\u00e9sz\u00e9ben olyan genetikai saj\u00e1toss\u00e1gokat keresnek amelyek seg\u00edthetnek agyi \u00e1tt\u00e9tek hat\u00e9konyabb kezel\u00e9s\u00e9t el\u0151seg\u00edt\u0151 ter\u00e1pi\u00e1s elj\u00e1r\u00e1sok kifejleszt\u00e9s\u00e9re.<\/p>\n 3.<\/strong> IFN rezisztencia expresszi\u00f3s mint\u00e1zat elemz\u00e9se primer \u00e9s \u00e1tt\u00e9ti daganatokban (NKFIH 135540)<\/em><\/p>\n Az onkol\u00f3gia manaps\u00e1g legfontosabb k\u00e9rd\u00e9s\u00e9v\u00e9 a daganat ellenes sikeres immunv\u00e1lasz \u00e9s annak felt\u00e9telei v\u00e1ltak miut\u00e1n megjelentek az \u00faj immunonkol\u00f3giai kezel\u00e9sek. A sikeres daganat ellenes immunv\u00e1lasznak egy\u00e9rtelm\u0171 felt\u00e9telei vannak, ezek k\u00f6z\u00f6tt a nagysz\u00e1m\u00fa neoantig\u00e9n, a fenntartott MHC expresszi\u00f3, az ellen\u0151rz\u0151 pont g\u00e1tl\u00f3k hi\u00e1nya mellett az IFN-jelp\u00e1lya aktivit\u00e1sa is azonos\u00edt\u00e1sra ker\u00fclt. Mindezek megl\u00e9te eset\u00e9n van csak arra es\u00e9ly hogy a daganat mikrok\u00f6rnyezet\u00e9ben megjelenjenek \u00e9s akt\u00edvak legyenek a vel\u00fcnk sz\u00fcletett \u00e9s a szerzett immunit\u00e1s effektor sejtjei. Kor\u00e1bbi kutat\u00e1saink els\u0151sorban az emberi melan\u00f3m\u00e1ban meglehet\u0151s pontoss\u00e1ggal azonos\u00edtott\u00e1k a tumor infiltr\u00e1l\u00f3 sejtek \u00f6sszet\u00e9tel\u00e9t, funkcion\u00e1lis aktivit\u00e1s\u00e1t, prognosztikus szerep\u00fcket. Ugyan akkor ismeretes az hogy a daganat progresszi\u00f3ja az \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s sor\u00e1n a mikrok\u00f6rnyezet sz\u00fcks\u00e9g szer\u0171en v\u00e1ltozik \u00e9s ebbe bele tartozik az immunol\u00f3giai k\u00f6rnyezet is ami a folyamatot pozit\u00edvan vagy negat\u00edvan befoly\u00e1solhatja. Kor\u00e1bbi vizsg\u00e1lataink sor\u00e1n az emberi melan\u00f3ma preklinikai modellj\u00e9ben azonos\u00edtottunk egy 32-g\u00e9nes IFN-rezisztencia mint\u00e1zatot, amely \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9st mutatott az \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u0151 k\u00e9pess\u00e9ggel is. Mindezek alapj\u00e1n felmer\u00fclt annak lehet\u0151s\u00e9ge, hogy az IFN-rezisztencia nemcsak a daganat immunrezisztenci\u00e1j\u00e1t v\u00e1lthatja ki, hanem direkt vagy indirekt m\u00f3don a daganatos progresszi\u00f3 el\u0151seg\u00edt\u0151je is.<\/p>\n Kutat\u00e1saink sor\u00e1n valid\u00e1lni k\u00edv\u00e1njuk a kor\u00e1bban azonos\u00edtott melan\u00f3ma IFN-rezisztencia mint\u00e1zatot a Nanostring technol\u00f3gia seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel primer \u00e9s metasztatikus emberi melan\u00f3ma mint\u00e1kban keresve arra a v\u00e1laszt, hogy ez k\u00e9pess\u00e9g m\u00e1r jelen van a primer tumorban vagy kialakulhat az \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s sor\u00e1n is esetleg az immunonkol\u00f3giai vagy c\u00e9lzott kezel\u00e9sek sor\u00e1n?\u00a0<\/p>\n M\u00e1sik\u00a0 k\u00e9rd\u00e9s\u00fcnk az, hogy a melan\u00f3m\u00e1ban azonos\u00edtott IFN-rezisztencia mint\u00e1zat jelen van-e egy m\u00e1sik nagyon aggressziv daganatban a t\u00fcd\u0151r\u00e1kban is, ehhez IFN-rezisztens emberi sejtvonalakat k\u00edv\u00e1nunk kialak\u00edtani amelyekben tesztelj\u00fck a melan\u00f3ma-mint\u00e1zatot, amennyiben daganatspecifikus a mint\u00e1zat azt meg k\u00edv\u00e1njuk hat\u00e1rozni g\u00e9nexpresszi\u00f3s profil\u00edroz\u00e1ssal.<\/p>\n Primer \u00e9s \u00e1tt\u00e9ti t\u00fcd\u0151r\u00e1ksz\u00f6veteken tesztelni k\u00edv\u00e1njuk az IFN-rezisztencia mint\u00e1zatot (vagy a melan\u00f3ma-specifikus vagy a t\u00fcd\u0151r\u00e1k-sepcifikus vari\u00e1nst).<\/p>\n Miut\u00e1n az IFN-jelp\u00e1lya aktivit\u00e1sa befoly\u00e1solja az MHC-, \u00e9s immunellen\u0151rz\u0151 pont g\u00e1tl\u00f3 feh\u00e9rj\u00e9k kifejez\u0151d\u00e9s\u00e9t (CTLA-4, PD1\/PDL1), tesztelni k\u00edv\u00e1njuk azt hogy az IFN-rezisztencia mint\u00e1zat megjelen\u00e9se a primer vagy metasztatikus daganatokban mutat-e \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9st ezen feh\u00e9rj\u00e9k kifejez\u0151d\u00e9s\u00e9vel, amit in situ, immunhisztok\u00e9miai elj\u00e1r\u00e1ssal vizsg\u00e1ln\u00e1nk.<\/p>\n A munkacsoport tagjai:<\/strong><\/p>\n Prof. T\u00edm\u00e1r J\u00f3zsef egyetemi tan\u00e1r<\/a><\/p>\n Dr. Barbai Tam\u00e1s tudom\u00e1nyos munkat\u00e1rs<\/a><\/p>\n Dr. Kenessey Istv\u00e1n egyetemi adjunktus<\/a><\/p>\n Dr. R\u00e1s\u00f3 Erzs\u00e9bet tudom\u00e1nyos tan\u00e1csad\u00f3<\/a><\/p>\n