{"id":34459,"date":"2023-06-21T15:50:45","date_gmt":"2023-06-21T13:50:45","guid":{"rendered":"https:\/\/semmelweis.hu\/deutsch\/?p=34459"},"modified":"2023-06-21T15:51:44","modified_gmt":"2023-06-21T13:51:44","slug":"genomische-und-transkriptomische-profilerstellung-hilft-bei-der-heilung-leukaemiekranker-kinder-an-der-semmelweis-universitaet","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/semmelweis.hu\/deutsch\/2023\/06\/21\/genomische-und-transkriptomische-profilerstellung-hilft-bei-der-heilung-leukaemiekranker-kinder-an-der-semmelweis-universitaet\/","title":{"rendered":"Genomische und transkriptomische Profilerstellung hilft bei der Heilung leuk\u00e4miekranker Kinder an der Semmelweis Universit\u00e4t"},"content":{"rendered":"

Nicht nur die Patienten, sondern auch die Wissenschaft profitiert von dem p\u00e4diatrischen Onkogenomik-Programm, einer Zusammenarbeit zwischen der Semmelweis Universit\u00e4t und dem Ungarischen Netzwerk f\u00fcr P\u00e4diatrische Onkologie, das nun vollst\u00e4ndig von der NEAK (Nationale Kasse f\u00fcr Gesundheitsversicherung in Ungarn) finanziert wird. Ein Viertel der bisher getesteten p\u00e4diatrischen Onkologie-Patienten hat aufgrund der neuen Ergebnisse eine gezielte Therapie erhalten, und die gewonnenen Daten k\u00f6nnen sogar in internationalen klinischen Studien verwendet werden. Das ungarische Programm zur Erstellung von Molekularprofilen in der p\u00e4diatrischen Onkologie wird zusammen mit einer Reihe anderer klinisch relevanter Studien das auf genomischer und transkriptomischer Sequenzierung basierende Diagnoseportfolio des Labors f\u00fcr Molekulare Diagnostik des Instituts f\u00fcr Pathologie und Experimentelle Krebsforschung st\u00e4ndig erweitert.<\/strong><\/p>\n

Schon seit langem haben Kliniker Bedarf an Daten von besseren und gr\u00fcndlicheren histologischen und molekularen Untersuchungen, um onkologische Therapieentscheidungen zu treffen, Risiken abzusch\u00e4tzen und, wenn die Voraussetzungen gegeben sind, eine personalisierte, gezielte Therapie einzuleiten. Dies war das grundlegende Ziel des Entwicklungsprogramms des Labors f\u00fcr Molekulardiagnostik des Instituts f\u00fcr Pathologie und experimentelle Krebsforschung der Semmelweis Universit\u00e4t. Dieses Programm wurde zum Teil von der B\u00e9res-Stiftung und zum Teil vom Ungarischen Netzwerk f\u00fcr P\u00e4diatrische Onkologie unterst\u00fctzt und durch verschiedene eigene Zusch\u00fcsse gef\u00f6rdert, einschlie\u00dflich der Ausr\u00fcstung, die im Rahmen des Ungarischen Programms f\u00fcr Onkogenom und personalisierte Diagnostik und Therapie (NVKP 16), einer vom Institut geleiteten nationalen Ausschreibung f\u00fcr Wettbewerbsf\u00e4higkeit und Exzellenz, erworben wurde, und der Inbetriebnahme mehrerer NGS-Sequenzierer (Next Generation Sequencing). Infolgedessen f\u00fchrt die Universit\u00e4t in Zusammenarbeit mit dem Netzwerk f\u00fcr p\u00e4diatrische Onkologie nun auf nationaler Ebene die Erstellung von Onkogenom-Profilen von Kindern mit Leuk\u00e4mie und verschiedenen anderen Krebsarten durch. Die genetische Profilerstellung bei p\u00e4diatrischer Leuk\u00e4mie war von Anfang an ein landesweites Programm in Ungarn und wird nach wie vor gemeinsam von dem Netzwerk und der Universit\u00e4t finanziert.<\/p>\n

Die ersten molekularen Tests des Programms wurden 2019 unter der Leitung von Dr. Don\u00e1t Alp\u00e1r durchgef\u00fchrt, zun\u00e4chst mit Unterst\u00fctzung von Stiftungen und Netzwerken, dann mit Finanzierungsbeschl\u00fcssen des Managements der Nationalen Krankenkasse aufgrund individueller Fairness. Seit Januar 2022 ist das genetische Profilerstellung mit NGS (Next Generation Sequencing) f\u00fcr alle Kinder mit Leuk\u00e4mie mit voller staatlicher Unterst\u00fctzung verf\u00fcgbar – sagte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r, Professor und Leiter der Abteilung Molekulare Diagnostik des Instituts f\u00fcr Pathologie und Experimentelle Krebsforschung. Er sagte, dass das Programm gemeinsam mit klinischen Kollegen initiiert wurde. Es handelt sich um ein zentralisiertes molekulares Testprogramm: Proben aller leuk\u00e4miekranken Kinder des Landes werden von den p\u00e4diatrischen Onkologie-Zentren an die Semmelweis Universit\u00e4t gesandt, wo die Ergebnisse anhand von j\u00e4hrlich aktualisierten, selbst entwickelten Genpanels analysiert werden.<\/p>\n

Das ungarische genomische Profilierungsprogramm f\u00fcr die p\u00e4diatrische Onkologie ist umfangreicher, da es nicht nur bei h\u00e4matologischen Erkrankungen, sondern auch bei anderen soliden Tumoren durch die Untersuchung von 500 Genen eine umfassende genomische Profilierung erm\u00f6glicht. Dies wird von Onkologen in erster Linie angefordert, um therapeutische Entscheidungen zu treffen und gezielte Therapien einzuleiten. In einigen F\u00e4llen werden diese Tests auch in Zusammenarbeit mit Pathologen zur Kl\u00e4rung von Diagnosen durchgef\u00fchrt. Das Molekularlabor arbeitet sehr eng mit der Klinik f\u00fcr P\u00e4diatrie der Semmelweis Universit\u00e4t und anderen klinischen Zentren des Ungarischen Netzwerks f\u00fcr P\u00e4diatrische Onkologie zusammen. In den letzten Jahren konnte man in mehreren F\u00e4llen als Erste<\/a> die Auswirkungen einer genetischen Ver\u00e4nderung bei bestimmten Tumorarten im Kindesalter beschreiben, und diese Patienten haben auf die gezielte Therapie positiv reagiert. Bislang wurde bei etwa 150 Kindern eine umfassende genomische Profilerstellung gemacht.<\/p>\n

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Insgesamt erhalten 25 Prozent unserer Patienten bei Tumoren im Kindesalter nach NGS-Untersuchungen eine Art von gezielter Therapie“ – sagt Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r.<\/p>\n<\/blockquote>\n

Jedes Jahr werden in Ungarn etwa 60-70 Kinder mit akuter lymphoider Leuk\u00e4mie diagnostiziert. Auf Wunsch des behandelnden Arztes kann ein Test auf etwa 102 Gene durchgef\u00fchrt werden, der bei Vorliegen bestimmter Genvarianten oder -anomalien dazu beitragen kann, eine Heilung mit einer personalisierten Therapie zu erzielen. Die akute myeloische Leuk\u00e4mie ist weniger h\u00e4ufig (5-8 Patienten pro Jahr) und wird durch Tests auf Anomalien in 59 Genen diagnostiziert. Eine dritte Art von Test, das genomische Screening von Kindern mit Leuk\u00e4mie, beinhaltet transkriptomische Tests und umfasst heute die Untersuchung von Blutproben auf etwa 1385 Gene, einschlie\u00dflich des Vorhandenseins von Genfusionen. F\u00fcr diesen Test ist eine Entscheidung des Nationalen Molekularen Onkoteams erforderlich. Die Qualit\u00e4t der Analysen, die im Rahmen des Programms und der Zusammenarbeit durchgef\u00fchrt werden, entspricht der internationalen Norm“ – erkl\u00e4rte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r.<\/p>\n

Kleinere Studien mit Panels von weniger als 300 Genen k\u00f6nnen von den Universit\u00e4tszentren finanziert werden, w\u00e4hrend NGS-Studien, die m\u00f6gliche Anomalien in mehr als 300 Genen entdecken k\u00f6nnen, auf der Grundlage von Einzelantr\u00e4gen an die NEAK finanziert werden, basierend auf Empfehlung des Nationalen Molekularen Onkoteams. Drei Einrichtungen in Ungarn k\u00f6nnen solche Tests auf Anfrage des behandelnden Arztes durchf\u00fchren: die Semmelweis Universit\u00e4t, die Universit\u00e4t von P\u00e9cs und das Nationale Institut f\u00fcr Onkologie. Bei Kindern genehmigt die NEAK und finanziert einmal in der Regel auch gr\u00f6\u00dfere Gentests, wenn die Erstellung eines genetischen Profils bei einer Tumorerkrankung klinisch gerechtfertigt ist – es gibt ja einige Krankheiten, bei denen keine Tests auf 500 Gene erforderlich sind. Da reichen weniger Tests aus, um den notwendigen Therapieverlauf gem\u00e4\u00df den internationalen Empfehlungen f\u00fcr eine umfassende genetische Profilierung zu bestimmen.<\/p>\n

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Die F\u00fcnfjahres\u00fcberlebensrate bei lymphatischen Leuk\u00e4mien liegt bei 85 Prozent, bei myeloischen Leuk\u00e4mien ist sie etwas schlechter. Seit den 1970er Jahren hat sich die F\u00fcnf-Jahres-\u00dcberlebensrate von Leuk\u00e4miepatienten um durchschnittlich 65 Prozent verbessert, wozu neben den diagnostischen und therapeutischen Fortschritten auch die Arbeit des p\u00e4diatrischen Onkologie-Netzes einen wesentlichen Beitrag geleistet hat“ – sagte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r. Die Mehrheit der Patienten reagiert gut auf Standardbehandlungsprotokolle, aber f\u00fcr diejenigen, bei denen dies nicht der Fall ist, sind dringend neue therapeutische Ziele und Strategien n\u00f6tig. Gerade bei diesen Hochrisikopatienten sind onkogenomische Tests von besonderer Bedeutung.<\/p>\n

Es gibt nat\u00fcrlich F\u00e4lle, in denen keine Anomalie gefunden wird, f\u00fcr die es eine gezielte Therapie geben kann“ – sagte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r.<\/div>\n

Bei dem Verfahren wird die aktuelle Blut- und Knochenmarksprobe eines Patienten an die Universit\u00e4t geschickt, wo Nukleins\u00e4ure isoliert und DNA und RNA mit Hilfe der NSG-Sequenzierung analysiert werden, um wichtige genetische Anomalien, Punktmutationen und Genfusionen zu identifizieren. Die Ergebnisse der Sequenzierungs- oder Genfusionsanalyse, an der Molekularbiologen, Molekularpathologen, klinische Genetiker und PhD-Studenten beteiligt sind, sind in der Regel innerhalb von drei Wochen abgeschlossen, wonach auch mit Klinikern konsultiert wird. Die Profilerstellung f\u00fchrt zur Identifizierung prognostischer und pr\u00e4diktiver Biomarker, die dem Kliniker helfen zu beurteilen, wie sich molekulare Anomalien auf die Behandlungsstrategie auswirken und ob der Patient eine gezielte Therapie erhalten sollte, und wenn ja, was f\u00fcr eine Therapie.<\/p>\n

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Seit dem Start wurden die molekularen Profile von fast 260 Leuk\u00e4miepatienten erstellt, die Proben wurden in die Biobank aufgenommen, und dank dieser k\u00f6nnen diese Kinder in internationale klinische Untersuchungen einbezogen werden. Das bedeutet, dass das Programm auch einen riesigen Datenschatz darstellt“ – betonte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r.<\/p>\n<\/blockquote>\n

Dies ist bereits eine Datenmenge, zu deren angemessener Auswertung der t\u00e4gliche Einsatz von entscheidungsunterst\u00fctzender Software und k\u00fcnstlicher Intelligenz erforderlich ist. In jedem Fall erstellt das Forschungsteam eine eigene aktuelle, strukturierte und f\u00fcr Patienten durchsuchbare Datenbank mit den Ergebnissen seiner onkogenomischen und anderen NGS-Studien, die f\u00fcr k\u00fcnftige Forschungen genutzt werden soll. Das NGS-Labor untersucht mehr als 3.000 Proben pro Jahr, darunter Anfragen aus der Onkoh\u00e4matologie, den soliden Tumoren und der Kardiogenetik von mindestens 20 externen Kliniken, von denen einige zum Onkoh\u00e4matologie-Netzwerk geh\u00f6ren. Zus\u00e4tzlich zu den NGS-Studien wurden bis 2022 weitere 17.000 molekularbiologische Untersuchungen durchgef\u00fchrt. In den letzten Jahren haben sich die Aktivit\u00e4ten des Labors stetig ausgeweitet, und wir sto\u00dfen langsam an unsere Grenzen, indem wir auf neue klinische Bed\u00fcrfnisse reagieren“ – erkl\u00e4rte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r.<\/p>\n

So wurden k\u00fcrzlich zwei D1-Berichte \u00fcber die Ergebnisse der Forschung mit p\u00e4diatrischen Leuk\u00e4miedaten ver\u00f6ffentlicht. Der eine Bericht\u00a0 – geschrieben von Dr. Szilvia Krizs\u00e1n und ihre Kollegen erschien im Journal of Molecular Diagnostics. Hier wurde das genetische Profil und die \u00dcberlebensparameter von 75 Kindern, bei denen zwischen 2003 und 2021 akute myeloische Leuk\u00e4mie diagnostiziert wurde, analysiert. In der anderen Publikation ist zu lesen, dass die Mitglieder des Forschungsteams unter der Leitung von Dr. Don\u00e1t Alp\u00e1r, Senior Research Fellow am Institut, und unter Mitwirkung des PhD-Studenten Dr. G\u00e1bor Bedics und des Assistenzarztes Dr. B\u00e1lint Egyed eine neue Methode zur Risikobewertung f\u00fcr akute lymphoide Leuk\u00e4mie entwickelt haben, die auf nationalen Daten basiert und mit internationalen Daten validiert wurde und im British Journal of Cancer ver\u00f6ffentlicht wurde“ – sagte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r. Dr. Borb\u00e1la P\u00e9terffy, PhD-Studentin, spielt ebenfalls seit mehreren Jahren eine Schl\u00fcsselrolle bei der Umsetzung der oben genannten Programme.<\/p>\n\r\n [slb_exclude]\r\n

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Neben der Identifizierung therapeutisch wichtiger genetischer Anomalien bei einer zunehmenden Zahl neuer Tumorarten besteht ein weiterer wichtiger Schwerpunkt der p\u00e4diatrischen Onkologie-Forschung darin, \u00fcber die herk\u00f6mmliche, auf Gewebeproben basierende Diagnostik hinauszugehen und zellfreie DNA-Molek\u00fcle zu untersuchen, die aus Fl\u00fcssigbiopsie-Proben stammen und von Tumorzellen im peripheren Blut ausgeschieden sind.\u00a0 Obwohl einige Tests bereits durchgef\u00fchrt werden k\u00f6nnen, w\u00e4re das Endziel, vollst\u00e4ndige genetische Profile zu erstellen, die zu therapeutischen Zwecken genutzt werden k\u00f6nnten. Einige Tests werden bereits anhand von Fl\u00fcssigbiopsien, die w\u00e4hrend der Behandlung von Universit\u00e4tspatienten entnommen werden, durchgef\u00fchrt, nicht nur im Bereich der Onkologie, sondern auch der Herztransplantationen. Dies ist ein sich rasch entwickelnder, spannender neuer Bereich der Forschung und Therapie“ – f\u00fcgte Dr. Csaba B\u00f6d\u00f6r hinzu.<\/p>\n

Melinda Katalin Kiss
\nFoto: Attila Kov\u00e1cs \u2013 Semmelweis Universit\u00e4t
\n\u00dcbersetzung: Judit Szlov\u00e1k<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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