{"id":19864,"date":"2018-10-10T09:40:18","date_gmt":"2018-10-10T07:40:18","guid":{"rendered":"http:\/\/semmelweis.hu\/anatomia\/?page_id=19864"},"modified":"2023-08-17T09:30:46","modified_gmt":"2023-08-17T07:30:46","slug":"neuropsychiatry-group","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/semmelweis.hu\/anatomia\/kutatas\/laborok-kutatocsoportok\/neuropsychiatry-group\/","title":{"rendered":"Neuropszichi\u00e1triai Munkacsoport \/ Neuropsychiatry Group"},"content":{"rendered":"

Vezet\u0151 \/ HEAD OF THE LAB:<\/strong><\/p>\n

Dr Adorj\u00e1n Istv\u00e1n, dr. med. univ., PhD<\/p>\n

El\u00e9rhet\u0151s\u00e9g \/ Contact us:\u00a0<\/p>\n

email: neuropsych.lab.se@gmail.com<\/a><\/p>\n

Tel.: +3614591500\/53716<\/p>\n

 <\/p>\n

\n

Kutat\u00e1s<\/h2>\n
\n\n

 <\/p>\n

Kutat\u00e1si Profil<\/span><\/strong><\/p>\n

\n

I. CELLUL\u00c1RIS \u00c9S TRANSZKRIPTOMIKAI BIOMARKEREK KUTAT\u00c1SA AUTIZMUS SPEKTRUM ZAVARBAN<\/span><\/strong><\/p>\n

Az autizmus spektrum zavar (ASD) el\u0151fordul\u00e1sa 0.6 % a teljes n\u00e9pess\u00e9gre vet\u00edtve. Ez \u00f3vatos becsl\u00e9sek szerint legal\u00e1bb 40 milli\u00f3 embert jelent vil\u00e1gszerte \u00e9s mintegy 60.000 embert Magyarorsz\u00e1gon. Mindezek ellen\u00e9re az ASD pontos neuropatol\u00f3gai h\u00e1ttere m\u00e9g mindig nem tiszt\u00e1zott, aminek oka r\u00e9szben a kutathat\u00f3 agysz\u00f6vet hi\u00e1nya (ASD eset\u00e9n a vil\u00e1g k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 pontjain t\u00e1rolt agyak sz\u00e1ma 100 k\u00f6r\u00fcl van), r\u00e9szben a kvantitat\u00edv neuroanat\u00f3miai munka relat\u00edve id\u0151ig\u00e9nyes volta. Sajnos jelenleg nem \u00e1ll rendelkez\u00e9sre olyan cellul\u00e1ris biomarker, amelynek seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel a neuropatol\u00f3giai diagnosztika objekt\u00edv v\u00e9lem\u00e9nnyel szolg\u00e1lna a k\u00f3rk\u00e9pekkel kapcsolatban.<\/span><\/p>\n

A laborban emberi agyak post mortem vizsg\u00e1lat\u00e1t v\u00e9gezz\u00fck az immunhisztok\u00e9mia \u00e9s transzkriptomika kombin\u00e1ci\u00f3j\u00e1val. A beszkennelt metszetek ki\u00e9rt\u00e9kel\u00e9se manu\u00e1lisan valamint \u2018g\u00e9pi tanul\u00e1son\u2019 alapul\u00f3 algoritmusok kombin\u00e1ci\u00f3j\u00e1val t\u00f6rt\u00e9nik, amely lehet\u0151v\u00e9 teszi t\u00f6bb milli\u00f3 neuron morfometriai \u00e9s topogr\u00e1fiai anal\u00edzis\u00e9t. Ez a megk\u00f6zel\u00edt\u00e9s nagys\u00e1grendekkel er\u0151sebb statisztikai ki\u00e9rt\u00e9kel\u00e9st biztos\u00edt, mint a kor\u00e1bban rendelkez\u00e9sre \u00e1ll\u00f3 neuroanat\u00f3miai m\u00f3dszerek. Az egysejtszint\u0171 RNS szekven\u00e1l\u00e1s seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel minden kor\u00e1bbin\u00e1l pontosabban ismerhet\u0151k fel az ASD-ben \u00e9rintett neuronpopul\u00e1ci\u00f3k \u00e9s molekul\u00e1ris mechanizmusok. Ennek az elj\u00e1r\u00e1snak az inform\u00e1ci\u00f3tartalma tov\u00e1bb n\u00f6velhet\u0151 a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 biol\u00f3giai szintekr\u0151l sz\u00e1rmaz\u00f3 adatok (immunhisztok\u00e9mia, qRT-PCR, in situ hibridiz\u00e1ci\u00f3) egybevet\u00e9s\u00e9vel. Az ASD \u00e1llatmodelljeinek (CNTNAP2-KO, SHANK3-KO) seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel meggy\u0151z\u0151dhet\u00fcnk arr\u00f3l, hogy az emberben s\u00e9r\u00fcltnek tal\u00e1lt neuronpopul\u00e1ci\u00f3k funkci\u00f3ja evol\u00faci\u00f3san konzerv\u00e1lt vagy a f\u0151eml\u0151s evol\u00faci\u00f3 sor\u00e1n alakult-e ki.<\/span><\/p>\n

A neuron\u00e1lis k\u00f6r\u00f6k felt\u00e9rk\u00e9pez\u00e9se m\u00e9g kor\u00e1nt sem teljes a hum\u00e1n prefront\u00e1lis k\u00e9regben, ami g\u00e1tolja az autizmusban s\u00e9r\u00fclt neuronpopul\u00e1ci\u00f3k funkcion\u00e1lis k\u00f6vetkezm\u00e9nyeinek meg\u00e9rt\u00e9s\u00e9t. A kortik\u00e1lis parvalbumin-immunpozit\u00edv neuronok \u00e9rintetts\u00e9ge a legink\u00e1bb elfogadott a tudom\u00e1nyos k\u00f6zv\u00e9lem\u00e9ny r\u00e9sz\u00e9r\u0151l. Azonban a legut\u00f3bbi egysejtszint\u0171 RNS szekven\u00e1l\u00e1son alapul\u00f3 tanulm\u00e1ny szerint a kortik\u00e1lis calretinin-immunpozit\u00edv neuronok legal\u00e1bb ugyanennyire jelent\u0151sek az autizmus patol\u00f3gi\u00e1j\u00e1ban (Velmeshev et al. 2019). Meglep\u0151 m\u00f3don, nem \u00e1ll rendelkez\u00e9s\u00fcnkre inform\u00e1ci\u00f3 a calretinin-immunpozit\u00edv neuronok afferens \u00e9s efferens kapcsolatair\u00f3l a hum\u00e1n kortexben, valamint neuron\u00e1lis k\u00f6r\u00f6kben elfoglalt pontos helyzet\u00e9r\u0151l. En\u00e9lk\u00fcl viszont es\u00e9ly\u00fcnk sincs meg\u00e9rteni az autizmusban megv\u00e1ltozott calretinin-immunpozit\u00edv neuronpopul\u00e1ci\u00f3k funkcion\u00e1lis relevanci\u00e1j\u00e1t \u00e9s t\u00fcneti szint\u0171 k\u00f6vetkezm\u00e9nyeit.<\/span><\/p>\n

II. CELLUL\u00c1RIS \u00c9S TRANSZKRIPTOMIKAI BIOMARKEREK KUTAT\u00c1SA SKIZOFR\u00c9NI\u00c1BAN<\/span><\/strong><\/p>\n

\u00a0<\/strong>A skizofr\u00e9nia el\u0151fordul\u00e1sa 1% k\u00f6r\u00fcli, amely mintegy 75 milli\u00f3 embert \u00e9rint vil\u00e1gszerte \u00e9s 100.000 embert haz\u00e1nkban. A skizofr\u00e9nia egy t\u00fcnetileg is heterog\u00e9n k\u00f3rk\u00e9p (betegs\u00e9gcsoport), id\u0151ben v\u00e1ltoz\u00f3 t\u00fcneti megnyilv\u00e1nul\u00e1ssal, amelynek pontos neuropatol\u00f3giai h\u00e1ttere m\u00e9g nem ismert. Mintegy 110 \u00e9v telt el az\u00f3ta, hogy Eugen Bleuler el\u0151sz\u00f6r alkalmazta a pszichi\u00e1tri\u00e1ban a skizofr\u00e9nia kifejez\u00e9st, azonban az idegsz\u00f6vettani elv\u00e1ltoz\u00e1s mindm\u00e1ig tiszt\u00e1zatlan. B\u00e1r sok r\u00e9szinform\u00e1ci\u00f3 \u00e1ll rendelkez\u00e9s\u00fcnkre a m\u0171k\u00f6d\u00e9s\u00fckben legink\u00e1bb megv\u00e1ltozott\/legink\u00e1bb \u00e9rintett agyter\u00fcletekr\u0151l \u00e9s a genetikai mint\u00e1zatokr\u00f3l, mindm\u00e1ig nem \u00e1llt \u00f6ssze a teljes k\u00e9p. Nem fedezt\u00e9k m\u00e9g fel a betegs\u00e9g biomarkereit, ami alapj\u00e1n megb\u00edzhat\u00f3an, objekt\u00edven tudn\u00e1nk diagnosztiz\u00e1lni a skizofr\u00e9n eseteket.<\/span><\/p>\n

Az egyes neuront\u00edpusok agysz\u00f6vetben val\u00f3 detekt\u00e1l\u00e1sa a klasszikus manu\u00e1lis m\u00f3dszerekkel rendk\u00edv\u00fcl id\u0151ig\u00e9nyes folyamat. Ezt gyors\u00edtotta fel a metszetdigitaliz\u00e1ci\u00f3 lehet\u0151s\u00e9ge, aminek seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel az agymetszetekr\u0151l egy szkennerrel k\u00f6nnyen elemezhet\u0151 k\u00e9pek k\u00e9sz\u00fclnek. \u00cdgy a kielemzett ter\u00fclet nagys\u00e1ga a kor\u00e1bbi tanulm\u00e1nyokra jellemz\u0151 mm2-es nagys\u00e1grendr\u0151l manaps\u00e1g a cm2-es tartom\u00e1nyra n\u0151tt. Tov\u00e1bb\u00e1 megvan annak a lehet\u0151s\u00e9ge, hogy az automatiz\u00e1lt vil\u00e1gunkban egyre nagyobb szerephez jut\u00f3 mesters\u00e9ges intelligenci\u00e1t az agykutat\u00e1sban is hasznos\u00edthassuk: jelenleg g\u00e9pi neur\u00e1lis h\u00e1l\u00f3zatokat tan\u00edtunk sejtdetekt\u00e1l\u00e1sra, amit Csabai Istv\u00e1n kutat\u00f3csoportj\u00e1val (ELTE) k\u00f6z\u00f6sen v\u00e9gz\u00fcnk. A sejteken bel\u00fcli genetikai k\u00f3dot az mRNS-ek k\u00f6zvet\u00edtik a feh\u00e9rj\u00e9k fel\u00e9, a DNS-r\u0151l \u00e1t\u00edr\u00f3d\u00f3 mRNS-ekkel foglalkoz\u00f3 tudom\u00e1ny\u00e1g a transzkriptomika. Ennek tanulm\u00e1nyoz\u00e1s\u00e1ban forradalmi \u00e1tt\u00f6r\u00e9st hozott az a lehet\u0151s\u00e9g, hogy egysejt (illetve fagyasztott post mortem mint\u00e1k eset\u00e9n, egy nucleusz) felbont\u00e1s\u00e1ban vagyunk k\u00e9pesek detekt\u00e1lni az mRNS molekul\u00e1kat. A jellegzetes mint\u00e1zatok elemz\u00e9s\u00e9vel pedig minden eddigin\u00e9l pontosabban tudunk sejtt\u00edpusokat csoportos\u00edtani, valamint anyagcsere\u00fatvonalaik \u00e9s receptork\u00e9szlet\u00fck alapj\u00e1n funkci\u00f3jukat felfedezni. K\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 betegs\u00e9gcsoportokb\u00f3l sz\u00e1rmaz\u00f3 mint\u00e1k eset\u00e9n pedig ez a jelenleg leg\u00e9rz\u00e9kenyebb \u00e9s leginformat\u00edvabb m\u00f3dszer, hogy az agysz\u00f6vet sejtt\u00edpus szint\u0171 elt\u00e9r\u00e9seit detekt\u00e1ljuk.<\/span><\/p>\n

Eddig ritk\u00e1n alkalmazott megk\u00f6zelit\u00e9s a neurohisztol\u00f3giai kutat\u00e1sok sor\u00e1n, hogy a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 biol\u00f3giai szintek vizsg\u00e1lata egyszerre, azonos mint\u00e1b\u00f3l t\u00f6rt\u00e9njen meg (genetikai, transzkriptomikai, transzl\u00e1ci\u00f3s, cellul\u00e1ris szint) illetve, hogy a tal\u00e1lt mint\u00e1zatokat \u2013 fenot\u00edpusokat \u2013 esetenk\u00e9nt korrel\u00e1ltass\u00e1k a betegs\u00e9glefoly\u00e1ssal. Ehhez term\u00e9szetesen az is sz\u00fcks\u00e9ges, hogy a klinikai inform\u00e1ci\u00f3 is rendelkez\u00e9sre \u00e1lljon a kutat\u00f3 sz\u00e1m\u00e1ra. Ez az esetszint\u0171 elemz\u00e9s teremti meg annak a lehet\u0151s\u00e9g\u00e9t, hogy a betegs\u00e9g heterogenit\u00e1s\u00e1t meg\u00e9rts\u00fck, \u00e9s elindulhassunk a k\u00f3rk\u00e9pet l\u00e9trehoz\u00f3 \u00e9s val\u00f3sz\u00edn\u0171leg v\u00e1ltozatos neuropatol\u00f3giai mechanizmusok felt\u00e1r\u00e1sa fel\u00e9. Ez a megk\u00f6zel\u00edt\u00e9s alapfelt\u00e9tele annak, hogy t\u00e1vlati c\u00e9lk\u00e9nt eljuthassunk az elt\u00e9r\u0151 neuropatol\u00f3giai folyamatokat esetszinten gy\u00f3gy\u00edt\u00f3 szem\u00e9lyre szabott orvosl\u00e1shoz.<\/span><\/p>\n

A k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 biol\u00f3giai szintekr\u0151l sz\u00e1rmaz\u00f3 eredm\u00e9nyek egy ir\u00e1nyba mutattak: a fels\u0151 r\u00e9tegi interneuronok (legink\u00e1bb szomatosztatin, parvalbumin \u00e9s calretinin pozit\u00edv neuronok \u00e9s serkent\u0151 (CUX2 pozit\u00edv) neuronok \u00e9rintetts\u00e9g\u00e9re. A megv\u00e1ltozottan kifejez\u0151d\u0151 g\u00e9nek alapj\u00e1n megvizsg\u00e1ltuk, hogy ezek az adott sejtt\u00edpusban milyen \u00e9lettani funkci\u00f3hoz, jel\u00e1tviteli \u00fatvonalhoz k\u00f6thet\u0151ek. A skizofr\u00e9ni\u00e1ban magasabban kifejez\u0151d\u0151 g\u00e9nek a szinaptikus transzmisszi\u00f3ban \u00e9s egyes idegfejl\u0151d\u00e9stani folyamatokban j\u00e1tszanak szerepet. Az alacsonyabb m\u00e9rt\u00e9kben kifejez\u0151d\u0151 g\u00e9nek metabolikus folyamatokhoz, mitokondri\u00e1lis m\u0171k\u00f6d\u00e9shez, valamint a feh\u00e9rjetermel\u00e9shez k\u00f6thet\u0151k. Mindez arra utal, hogy skizofr\u00e9ni\u00e1ban nem megfelel\u0151 a neuronok energiaell\u00e1t\u00e1sa, ezzel p\u00e1rhuzamosan megv\u00e1ltozik a sejtek k\u00f6z\u00f6tti, szinaptikus jel\u00e1tvitel g\u00e9nexpresszi\u00f3s lenyomata. Mindemellett a skizofr\u00e9nia heterogenit\u00e1s\u00e1t tov\u00e1bb er\u0151s\u00edtve k\u00e9t \u00faj cellul\u00e1ris fenot\u00edpust \u00edrtunk le a dorzolater\u00e1lis prefront\u00e1lis k\u00e9reg ter\u00fclet\u00e9n.<\/span><\/p>\n

III. A NUCLEUS CAUDATUS \u00c9S PREFRONT\u00c1LIS K\u00c9REG EVOL\u00daCI\u00d3S TRENDJEINEK FELT\u00c9RK\u00c9PEZ\u00c9SE F\u0150EML\u0150S FAJOKBAN<\/span><\/strong><\/p>\n

K\u00f6vetve Dobzhansky t\u00e9tel\u00e9t, miszerint \u201ea biol\u00f3gi\u00e1ban semminek nincs \u00e9rtelme, ha nem az evol\u00faci\u00f3 f\u00e9ny\u00e9ben n\u00e9zz\u00fck\u201d, az emberi agyat is csak a f\u0151eml\u0151s agy evol\u00faci\u00f3j\u00e1nak tanulm\u00e1nyoz\u00e1s\u00e1val \u00e9rthetj\u00fck meg. Az evol\u00faci\u00f3 sor\u00e1n \u00fajonnan kialakult sejtt\u00edpusok, receptorv\u00e1ltozatok a legs\u00e9r\u00fcl\u00e9kenyebbek a rendszer eg\u00e9sze szempontj\u00e1b\u00f3l. A neuropszichi\u00e1triai zavarokban \u00e1ltal\u00e1ban zavart szenved a serkent\u0151-g\u00e1tl\u00f3 egyens\u00faly, \u00e9s eredm\u00e9nyeink megmutatt\u00e1k, hogy ebben jelent\u0151s szerepe van a fels\u0151 r\u00e9tegbeli neuronoknak. A fels\u0151 k\u00e9rgi r\u00e9teget \u201eevol\u00faci\u00f3s hotspotnak\u201d tekintj\u00fck: itt, azon t\u00fal, hogy egyes interneuronok (pl. calretinin) relat\u00edv s\u0171r\u0171s\u00e9ge megn\u0151tt, az idegsejtek egyre t\u00f6bb alcsoportja j\u00f6tt l\u00e9tre, ami egyfajta specializ\u00e1ci\u00f3nak tekinthet\u0151. Ezt a gondolatmenetet k\u00f6vetve a skizofr\u00e9nia \u00e9s az autizmus az agy rendk\u00edv\u00fcl gyors fejl\u0151d\u00e9si \u00fctem\u00e9nek a \u201emell\u00e9kterm\u00e9kei\u201d, az emberi agy evol\u00faci\u00f3j\u00e1nak velej\u00e1r\u00f3i. Ez\u00e9rt fogtunk neki a F\u0151eml\u0151s Agy Gy\u0171jtem\u00e9ny l\u00e9trehoz\u00e1s\u00e1nak, amelyet a F\u0151v\u00e1rosi \u00c1llatkert f\u0151\u00e1llatorvos\u00e1val, S\u00f3s Endr\u00e9vel k\u00f6z\u00f6sen ind\u00edtottunk 2016-ban, \u00e9s amelyhez az\u00f3ta a Ny\u00edregyh\u00e1zi Vadaspark (Bi\u00e1csi Alexandra) \u00e9s a Veszpr\u00e9mi \u00c1llatkert (T\u00f3th-Alm\u00e1si P\u00e9ter) is csatlakozott. A term\u00e9szetes \u00faton elpusztult egyedek agy\u00e1t a lehet\u0151 legr\u00f6videbb id\u0151 alatt \u00e1tvessz\u00fck, feldolgozzuk \u00e9s fix\u00e1ljuk. M\u00e1ra a gy\u0171jtem\u00e9nyben m\u00e1r t\u00f6bb mint 40 egyed agy\u00e1t t\u00e1roljuk 13 fajb\u00f3l. A nagyobb taxon\u00f3miai csoportok (\u00d3vil\u00e1gi majmok, \u00dajvil\u00e1gi majmok, Lemurf\u00e9l\u00e9k) mind k\u00e9pviselve vannak \u00e9s hamarosan \u00f6sszegy\u0171lik legal\u00e1bb h\u00e1rom egyed fajonk\u00e9nt, \u00edgy kvantitat\u00edv eredm\u00e9nyeink m\u00e1r elemezhet\u0151k \u00e9s informat\u00edvak lesznek. A F\u0151eml\u0151s Agy Gy\u0171jtem\u00e9ny nyitott a hazai \u00e9s nemzetk\u00f6zi kutat\u00f3k sz\u00e1m\u00e1ra, relev\u00e1ns kutat\u00e1si tervvel b\u00e1rki ig\u00e9nyelhet mint\u00e1t.<\/span><\/p>\n

M\u00f3dszerek<\/span><\/strong><\/p>\n

\n