[Melatonin and Sleep: From the Arrangement of Circadian Rhythms to Refreshing Dreams] [Article in Hungarian]
Asszisztens Továbbképzés 2016; 5 (3): 1–x.
Bódizs Róbert dr.
Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézet, Budapest
Absztrakt
A tudományos ismeretterjesztésben elterjedt beszédmód szerint a melatonint szokás az alvás, a sötétség vagy éppen a fiatalság hormonjának nevezni. Bár mindegyik megállapításban van igazság, mindegyik megállapítás részigazság, ezért – valamint a rendelkezésre álló tudományos ismeretek szakszerű klinikai hasznosítása végett is – fontos a kérdés aktuális ismeretek fényében való tisztázása és az egyes funkciók, hatások egymással összefüggésben történő elemzése. Az elmúlt évek kutatási eredményeinek fényében megállapítást nyert, hogy a melatonin a biológiai éjszaka hormonja, amely a cirkadián ritmusoknak a fotoperiódusokhoz (a nappal és éjszaka váltakozásaihoz) való igazodását segíti elő, az alvásra kedvező hatást gyakorol, ami azonban néhány sajátos körülményhez is kötött, illetve kiterjedt fiziológiai hatásai révén az egészséges öregkori alvás és egészében az egészséges öregkor fontos tényezője is egyben. A legutóbbi évek klinikai kutatásai megalapozott eredményekkel jócskán kiterjesztették a problémakör hatósugarát, rámutatva, hogy számos neurális fejlődési rendellenesség, illetve elsődleges vagy másodlagos alvászavar mögött melatonin-deficiencia vagy diszreguláció vélelmezhető. Ezeknek a zavaroknak és tüneteknek a kezelésében a melatonin kiemelkedő jelentőséggel bír.
A sötétség hormonja
Az 1958-ban Aaron Lerner által felfedezett és a tobozmirigyben a szerotoninból szintetizálódó melatonin az élővilág egyik legáltalánosabban elterjedt és hatásait tekintve talán a legfontosabb fotoreceptív mechanizmushoz kapcsolt endokrin fiziológiai hírvivője (1). Tény, hogy sötétben néhány percen belül megkezdődhet a tobozmirigy melatonintermelése. Míg 1000-3000 lux mellett még csak 30%-os a termelés, 500-1000 lux mellett ez 50%-osra emelkedik. A fordulópont 200-400 lux között van, amely érték alatt a termelés fény általi gátlása megszűnik (2, 3). A 446-477 nm-es hullámhosszú (kék) fény melatonin-termelést csökkentő hatása más hullámhosszú komponenseknél erőteljesebb. Mindez azonban csak meghatározott napszakban, a természetes fényviszonyok ritmusa és a biológiai ritmusok közötti – amúgy kívánatosnak mond ható – összhang esetén, az esti és éjszakai órákban érvényes megállapítás. Napközben ugyanis hiányzik a melatonintermelés cirkadián inputja, ezért a napközbeni sötétség (a hagyományosan a külső fényviszonyok alternálásához szinkronizált cirkadián ritmusok esetén) nem indukál melatonin-termelést. Vagyis a melatonin termelését a cirkadián ritmus központi generáló mechanizmusa, a látóidegkereszteződés fölötti mag (Suprachismatic nucleus – SCN) indukálja a biológiai éjszaka idején. Valójában tehát nem a sötétség, hanem az éjszaka hormonja a melatonin. A külső fény, a retinohypothalamicus pályán keresztül (vagyis nem a látás, hanem egy primer fotoreceptív pálya révén) képes gátolni a melatonin termelését, mintegy maszkírozva a cirkadián ritmus hatását. A melatonin-szekréció napszakos ritmusa tehát nem a fotoperiódusokra adott passzív reakció, hanem a központi cirkadián pacemaker, az SCN által generált endogén ritmus. A fény azonban a retinohypothalamicus pályán keresztül gátolja a melatonintermelés cirkadián triggerét. Figyelembe véve, hogy a keringésben lévő melatonin visszahat a cirkadián pacemakerre, annak „éjszakai szignálját” erősítve, elmondható, hogy a külső fényviszonyok és a belső cirkadián fázis szinkronizálása a melatonin segítségével történik. Ennek megfelelően a melatonin erőteljes fiziológiai időzítő, azaz kronofarmakológiai sajátosságokkal bír: a biológiai éjszakán kívüli periódusokban bevitt melatonin gyors cirkadián fázisváltást (pl. jet-lag esetén) vagy cirkadián reszinkronizációt (pl. váltott műszakban dolgozók cirkadián ritmuszavaraiban) képes kiváltani. A cirkadián fázisváltásokra általánosságban jellemző, hogy a délelőtti melatonin-bevitel fáziskésleltetést, a délutáni pedig fázis-előretolódást vált ki. Nem 24 órás cirkadián ritmus vagy váltott műszak által előidézett teljes cirkadián deszinkronizáció esetében az esti adagolás tekinthető irányadónak. Vagyis a melatonin az endogén cirkadián oszcillátor és a külső foto periódusok közötti szinkronizációt biztosító humorális mechanizmus kulcs fontosságú eleme, amely elméletileg igazolt és feltárt módon hasznosítható kronobiotikum (4).
Az alvás hormonja
Az endogén és exogén (többnyire orálisan adott) melatonin alvást keltő (hipnogén) hatásait placebokontrollált klinikai vizsgálatok igazolják. A hatásmechanizmushoz nagy valószínűséggel köze van a melatonin hypothermiás hatásának, valamint a fény és a hangingerekre adott agyi reakciók alvás-üzemmódba (inger-indukált kérgi vérátáramlás- csökkenés) váltásának is (3, 4). A magtemperatúra csökkenése az alvás természetes velejárója és egyben kedvező fiziológiai feltételrendszere. Az exogén melatonin által indukált hipnogén hatás a metaanalízisek fényében átlagosan 4 percnyi alváslátencia csökkenéssel, 2,2%-os alváshatékonyság növekedéssel, valamint 12,8 perces teljes alvásidő növekedéssel jellemezhető (5). A hatást ugyanakkor számos tényező modulálja. A legfontosabb ezek közül, hogy az exogén melatonin az endogén melatonin alacsony szintje esetén képes jelentősebb hipnogén hatást kiváltani. Megemlítendő még, hogy a fekvő testhelyzet előfeltétele a melatonin által indukált szedatív hatás szubjektív és objektív (EEG theta hullámok révén mért) megjelenésének. Végül pedig: hasonlóság mutatható ki a benzodiazepinek és a melatonin alvás-EEG hatásai között: mindkét esetben a lassú hullámú (delta) EEG tevékenység csökkenése és az alvási orsózás (szigma aktivitás) fokozódása figyelhető meg. A benzodiazepinek és a melatonin alvás-EEG hatásaiban észlelhető különbségek is figyelemre méltóak: a benzodiazepinekkel szemben a melatonin nem fokozza az EEG gyors béta komponenseinek részarányát a teljesítményspektrumban, ugyanakkor nagyobb dózisban a REM alvás fokozására is képes (ami benzodiazepinekre nem jellemző vagy annak fordítottja jellemző) (4, 6). Egyes megfigyelések szerint az exogén melatonin élénkebb, bizarrabb álmokat idéz elő (7, 8), ugyanakkor azt is megfigyelték, hogy a melatoninszint csökkenését tartósan előidéző béta-blokkolókkal történő kezelés viszont gyakori rémálmokkal jár együtt (9). Lehetséges tehát, hogy a melatonin és az álmodás közötti viszony komplex, nem lineáris, amelybe a melatoninhiány által előidézett rémálmok és az exogén bevitellel megnövelt melatonin szint élénk álomlátást előidéző hatásai (utóbbiak azonban nem rém álmok) is elférnek.
A fiatalság hormonja
Pierpaoli és Regelson rámutattak, hogy a melatonin plazmában mért szintje jellegzetes életkor-függő változásokkal jellemezhető: a születéskor még igen alacsony melatonin-szint kora gyerekkorra maximálissá válik, majd a pubertáskorban csökkenni kezd, utat engedve az általa gátolt nemi hormonok termelésének (10). A melatoninszint csökkenése azonban ezt követően is tart, a folyamat végén, időskorban pedig már elhanyagolható melatoninszint mérhető a plazmában. Az idézett szerzőpáros kísérleti állatok melatonin-kezelése révén növelte az állatok túlélését. Ez a megfigyelés érthető izgalmat keltett tudományos és laikus körökben egyaránt, ezért a mai napig számos kritika és kritikátlanság lengi körül a témát. Mindenesetre megállapítható, hogy a melatonintermelés valóban jelentősen csök ken időskorban, mégpedig a tobozmirigy kalcifikációja miatt. Más – részt megállapítást nyert a melatonin számos kedvezőnek mond ható élettani hatása, amelyek szerepet játszhatnak az eredeti Pierpaoli-féle megfigyelés pozitív és időtálló aspektusának megragadásában.
Így például számos kísérlet bebizonyította, hogy a melatoninnak antioxidáns, immunstimuláns, illetve az említettekkel összefüggésben tumornövekedést gátló hatása is van. A fiatalság és a melatonin kapcsolatát firtató kérdésekre adott egyik aktuálisabb válasz így hangzik: bár az életkor melatonin általi növekedését ritkán sikerült minden kétséget kizáróan igazolni, az egészséges öregséggel kapcsolatos hatások megalapozottnak tűnnek és figyelmet érdemelnek (11). Ehhez hozzátennénk még a magunk részéről azt is, hogy az időskori alvászavar/álmatlanság gyakran jól kezelhető melatoninnal, hiszen az exogén melatonin szedatohipnotikus hatásai az alacsony endogén melatoninszint mellett a legkifejezettebbek, amely utóbbi feltétel időskorban a tobozmirigy kalcifikációja miatt eleve adott (12–14).
Melatonin-hiány és alvászavar az öregedésen túl: további klinikai területek
Az elmúlt évek során számos olyan, alvászavarral kapcsolatos klinikai és kutatási terület vált ismertté, amelyek megértésében a melatoninhiány központi szerepet játszhat. Az alábbiakban a teljesség igénye nélkül ismertetünk néhány ilyen, klinikailag is ígéretesnek bizonyuló területet.
Neurális fejlődési rendellenességek/fejlődési zavarok
A neurális fejlődési rendellenességek számos fajtájában kimutatták a melatoninerg rendszer valamilyen zavarát, többnyire a melatonin termelés csökkenését vagy cirkadián diszritmiából eredő időzítési problémákat és fáziseltolódásokat. Melatonin deficienciát vagy zavart figyeltek meg többek között Angelman-szindrómában, Williams-szindrómában és autizmus spektrumzavarban. Ezzel egybehangzóan nyílt és placebo kontrollált kettős vak vizsgálatok is igazolják az orálisan adagolt melatonin alvászavarok remissziója és betegségspecifikus magatartási tünetek enyhülése formájában észlelhető pozitív hatásait vegyes összetételű fejlődési rendellenességekkel élők csoportjában (15, 16).
REM magatartászavar
Az alvászavarok egy másik jól körülhatárolható csoportjában, a REMparaszomniákban, azon belül is a REM magatartászavarban a melatonin pozitív hatását egyre több vizsgálat igazolja. A REM magatartászavar a vázizomzat REM alvás közbeni atóniájának elégtelenségéből fakadó, degeneratív, központi idegrendszeri eredetű kórkép, amelynek tünetei a viharos mozgássorozatok kivitelezése REM alvás közben, illetve az ehhez kapcsolódó intenzív, zavaró álomélmények. A hagyományosan javasolt clonazepam kezelés mellett vagy annak kiegészítéseként jelenleg elterjedőben van a melatoninnal történő kezelés, amelynek hatásossága az éjszakai izomtevékenység és a kellemetlen álmok csökkenése formájában észlelhetőek (17, 18).
Neurodegeneratív megbetegedések
A REM magatartászavaron és az időskori inszomnián túl a neurodegeneratív megbetegedésekkel öszszefüggő alvászavarokban is egyre gyakrabban alkalmazzák sikerrel a melatonin-kezelést. Egy a kérdést vizsgáló alapos metaanalízis következtetései szerint a melatonin javítja az alvásminőséget Alzheimer-kórban és Parkinson-kórban szenvedők körében (18).
Benzodiazepin-megvonás
Az inszomniás tünetek gyógyszeres kezelésének leggyakoribb módja a benzodiazepinek vagy benzodiazepin-receptor agonisták (z-szerek) által kiváltott szedatohipnotikus hatásra épül. Mindkét említett gyógyszercsoportra igaz, hogy – egyes kivételektől eltekintve – használatuk csak átmenetileg indokolt. Visszatérő probléma ezért a benzodiazepinek megvonása, leépítése, amely gyakran az inszomniás tünetek fokozódását váltja ki a páciensekben. Doron Garfinkel és munkatársai vizsgálata egy új klinikai megközelítésen, a benzodiazepin-megvonás melatonin-kezeléssel történő megkönnyítésén alapul (19). A szerzők következtetése szerint a kontrollált felszabadulású melatonin-készítmények sikerrel segíthetik át a betegeket a benzodiazepinek elhagyásával jellemezhető nehéz perióduson.
Összegzés és kitekintés
A melatoninnal kapcsolatos ismeretek gyarapodásának köszönhetően olyan klinikai problémakörök kezelése válhat sikeresebbé és hatásosabbá, amely problémaköröket eredetileg nem hoztak összefüggésbe a tobozmirigy működésével, a cirka – dián ritmussal vagy akár még az alvásproblémákkal sem. A jövőben célzott prospektív vizsgálatok elvégzése válhat szükségessé ezeknek a zavaroknak a melatonin-adagolással történő kezelési módozatait tisztázandó. A rendelkezésre álló biztonságossági adatok azonban lehetővé teszik a melatonin-kezelés nyílt vagy megfigyeléses vizsgálatokban, esetleg esettanulmányok révén történő tesztelését is, amire számos példa van a szakirodalomban.
Irodalom
- Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, et al. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80 (10): 2587.
- McIntyre IM, Norman TR, Burrows GD, et al. Quantal melatonin suppression by exposure to low intensity light in man. Life Sci 1989; 45 (4): 327–332.
- Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336 (3): 186–195.
- Bódizs R. A melatonin, az alvás és a cirkadián ritmusok: elméleti megfontolások és kronofarmakológiai alkalmazásaik. LAM Lege Artis Medicinae 2009; 19 (6-7): 369–374.
- Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005; 9 (1): 41–50.
- Kunz D, Mahlberg R, Muller C, et al. Melatonin in patients with reduced REM sleep duration: two randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (1): 128–134.
- Jan JE. Melatonin therapy for the sleep disorders in children. In Barrett D, McNamara P (Eds). Encyclopedia of Sleep and Dreams, Vol. 2., Santa Barbara: Greenwood, 2012; pp. 416–418.
- Kahan T, Hays J, Hirashima B, et al. Effects of melatonin on dream bizarreness among male and female college students. Sleep Hypnosis 2000; 2 (2): 74–83.
- Brismar K, Hylander B, Eliasson K, et al. Melatonin secretion related to side-effects of beta-blockers from the central nervous system. Acta Med Scand 1988; 223 (6): 525–530.
- Pierpaoli W, Regelson W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 (2): 787–791.
- Hardeland R. Melatonin and the theories of aging: a critical appraisal of melatonin’s role in antiaging mechanisms. J Pineal Res 2013; 55 (4): 325–356. doi: 10.1111/jpi.12090.
- Haimov I, Laudon M, Zisapel N, et al. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ 1994; 309: 167.
- Kunz D, Schmitz S, Mahlberg R, et al. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion. Neuropsychopharmacology 1999; 21 (6): 765–772.
- Olde Rikkert MG, Rigaud AS. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review. Z Gerontol Geriatr 2001; 34 (6): 491–497.
- Appleton RE, Jones AP, Gamble C, et al. The use of MElatonin in children with Neurodevelopmental Disorders and impaired Sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel study (MENDS). Health Technol Assess 2012; 16 (40): i-239. doi: 10.3310/hta16400.
- Ross C, Davies P, Whitehouse W. Melatonin treatment for sleep disorders in children with neurodevelopmental disorders: an observational study. Dev Med Child Neurol 2002; 44: 339–344. doi: 10.1111/j.1469-8749.2002.tb00821.x
- McGrane IR, Leung JG, St Louis EK, et al. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder: a critical review of evidence. Sleep Medicine 2015; 16 (1): 19–26. doi:10.1016/j.sleep.2014.09.011.
- Zhang W, Chen XY, Su SW, et al. Exogenous melatonin for sleep disorders in neurodegenerative diseases: a meta-analysis of randomized clinical trials. Neurol Sci 2016; 37 (1): 57–65. doi: 10.1007/s10072-015-2357-0.
- Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, et al. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch Intern Med 1999; 159 (20): 2456–2460.