Betűméret: A A A

Etiopathogenezis

A TTP etiopatogenezise

Ha a TTP/HUS klinikai képében dominálnak a neurológiai tünetek, a betegség hátterében gyakran a von Willebrand faktor (vWF) hasító proteáz (ADAMTS13) genetikai vagy szerzett (gátló antitestes) hiánya található. Az ADAMTS betűszó az „a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I repeats” szó egyes betűiből alakult ki, és a proteáz működésű multidomén szerkezetű molekula egyes alegységeire utal. Az ADAMTS családba tartozó, 13-as sorszámot kapott fehérjét a 9q34-es kromoszómarégióban található kifejezetten nagy gén (37 kb, 29 exon) kódolja (MIM: 604134). Az ADAMTS13 proteáz a májban és endothel sejtekben termelődik, a plazmában 2-4 nap a fél-életideje. Működése során az endothelsejtekből (és vérlemezkékből) szecernálódó ultranagy vWF multimereket hasítja érett struktúrájú formákra. Működésének hiánya esetén az endothelsejtek felszínéhez horgonyzott ultranagy vWF szálak kifejezetten thrombogénné teszik az erek belfelszínét, melyekhez a thrombocyták folyamatosan kitapadnak, aktiválódnak, intravasalisan aggregálódnak és elfogynak. Az ADAMTS13 metalloproteáz cinket és calciumot használ kofaktorként.

Az 1990-es évek elején izolálták először, majd később klónozták az ADAMTS13 proteázt, és több klinikai tanulmányban is vizsgálták szerepét a TTP pathogenezisében. Az első két vizsgálat eredménye meglepően egybehangzó volt: a hagyományos klinikai kritériumoknak szerint TTP-snek diagnosztizált összes beteg ADAMTS13 aktivitása jelentősen csökkent vagy határérték alatti volt. A betegek kisebb hányadának esetében lehetett igazolni az ADAMTS13 gén hibáját (többségükben veleszületett, rekurrens, familiáris formák, összességében a TTP-s betegek 3-5%-a). Az ismert mutációk összesítve a TTP adatbázisban (http://www.ttpdatabase.org/en/table1.htm) találhatók. Eddig kb. 60 mutációt írtak le, és nem lehetett azonosítani a génben olyan szakaszokat, ahol halmozódnának a mutációk (hot-spot). A betegek nagyobb csoportjára a szerzett TTP forma jellemző, ahol két alcsoportot lehet megkülönböztetni: gátló működésű anti-ADAMTS13 autoantitestek jelenléte esetén immun-mediált forma bizonyítható, míg masszív endothel stimuláció esetén nagy mennyiségű ultranagy vWF jelenik meg a sejtek felszínén, és a rendelkezésre álló ADAMTS13 mennyisége relatív elégtelenné válik. Természetesen kombinált forma is felléphet. A thrombocyta-gátló kezelések elterjedésével egyre nagyobb számban jelent meg az elmúlt időben ticlopidine- és clopidrogel-asszociált, szerzett TTP forma, melynek mechanizmusa anti-ADAMTS13 antitestek indukcióján alapul. Az ADAMTS13 aktivitását detektáló mérési módszerek igen hatékonyan segítik a TTP diagnózisának felállítását. Ritkán megjelenhet TTP kora csecsemőkorban károsodott cobalamin-C metabolizmus miatt is.