Robert J. Lefkowitz

2012-es kémiai Nobel-díjat Robert J. Lefkowitz (Duke Egyetem) és Brian K. Kobilka (Stanford Egyetem) kapták, az úgynevezett G-fehérjéhez kapcsolt receptorokkal kapcsolatos kutatásaikért. Ezek a sejtmembránban lévő receptorokon fontos szerepet játszanak a sejtek működésének szabályozásában és a külvilág ingereinek észlelésében is. Lefkowitz professzor az elmúlt öt évtizedes pályafutása során e receptorok működésével foglalkozott, és ezek megismerése során szinte valamennyi mérföldkőnek számító felfedezésben jelentős szerepe volt – mondta dr. Hunyady László rektorhelyettes, az Élettani Intézet igazgatója, aki 2003-ban közös cikket publikált Robert J. Lefkowitz-al.

Az első mérföldkő az volt, mikor a nyolcvanas években felfedezték, hogy ezek a receptorok GTP-kötő fehérjék közvetítésével hatnak. E felismerésért Albert Gilman és Martin Rodbell 1994-ben nyerte el a Nobel-díjat. Fontos lépés, hogy a nyolcvanas évek második felében sikerült az első ilyen receptorokat klónozni és pontos aminosav-sorrendjüket meghatározni. Brian K. Kobilka ebben az időben Lefkowitz professzor munkacsoportjában dolgozott, és munkájuknak úttörő szerepe volt ebben a munkában.

A receptorok szekvenciájának megfejtése kapcsán derült fény arra, hogy a fénylátásért felelős fehérje, a rodopszin, igen közeli rokona a G-fehérjéhez kapcsolt receptoroknak, köztük az adrenalin, illetve noradrenalin hatását közvetítő adrenerg receptoroknak. A receptorok azonosítása során kiderült, hogy a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok nagy családjába sok száz receptor tartozik, melyek számos hormon, neurotranszmitter és egyéb mediátor hatás mellett fontos szerepet játszanak a szenzoros működésekben, és e molekulák közvetítenek számos szenzoros folyamatot (pl. a már említett látás mellett kulcsszerepet játszanak a szagingerek és egyes ízek érzékelésében).

Brian K. Kobilka

Lefkowitz professzor munkacsoportja a fentiek mellett több évtizeden át alapvetően fontos eredményeket ért el a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok jelátviteli folyamatainak és szabályozásának megismerésében. Az elmúlt 5 évben Brian Kobilka munkássága hozott nagy áttörést, akinek innovatív megközelítéssel sikerült megfejtenie több receptor kristályszerkezetét és bravúros megközelítéssel sikerült képet alkotnia egy aktivált receptorról is.
E kutatásoknak azért van különösen nagy jelentősége, mert ezeken a receptorokon keresztül történik a sejtek szabályozása, ahhoz, hogy egy szervezet összehangoltan működjön, válaszoljon a különböző ingerekre, elengedhetetlenek ezek a receptorok – hangsúlyozta dr. Hunyady László. Ha a sejtműködést meg akarjuk változtatni, akkor ezt megtehetjük e receptorok működésének serkentésével vagy gátolásával. Ma a Parkinson-kórtól a magasvérnyomáson át a szívműködés szabályozásáig számos betegség terápiájában használt szerek ezeknek a receptoroknak a működésére hatnak.

Dr. Hunyady László elmondta: a Lefkowitz professzorral írt közös publikációban arra találtak meggyőző bizonyítékot, hogy ezek a receptorok, melyeket korábban úgy könyveltek el, hogy csak a G-fehérjéken keresztül hatnak, elindíthatnak olyan jelpályákat is, amelyekben a G-fehérjék helyett az arrestin nevű fehérjéknek van szerepük. Ennek a gyógyszerfejlesztések szempontjából lehet jelentősége. Az, hogy a receptor több egymástól független jelpályát aktivál, megteremti annak a lehetőségét, hogy ezeket szelektíven gátoljuk vagy aktiváljuk. Ez pedig előnyös lehet, ha az egyik jelpálya a terápiás hatásért, a másik pedig egy mellékhatásért felelős.

DP