Az ősi DNS olyan lehetett mint a mai rákkeltő DNS: Az onkogén

A Föld őskorában komplex molekulák képződhettek még a sejtek (proto-cells = elő-sejtek, vagy az első élő sejtek) megjelenése előtt. Ezek a molekulák aminosavak, nukleinsavak, cukrok és zsírsavak lehettek. Mai laboratóriumokban mesterségesen létesített olyan közegekben, mint amelyek a Földet több mint három milliárd (billió) évvel ezelött bevonták, sikerült ezeknek a molekuláknak a képződését előidézni (összefoglalja Sinkovics J: Vírusok az élő anyag körforgásában. Studia Physiologica, Scientia, Budapest 9:1-151 2001). Ezek a molekulák fiziko-kémiai reakciókba bocsátkoztak önmagukkal és egymással. Az aminosavak láncolatokat képeztek és két ilyen láncolat között aminosav cserék mentek végbe, ezek a Ghadiri MR et al “self-replicating amino acid hypercycles”. A nukleinsavak ribonukleinsavakká (RNS) álltak össze. Mind a mai napig léteznek a tengerek fenekén a föld mélyéből feltörő szelepek (“hydrothermal vents”), amelyekben RNS replikáció folyik. A laboratóriumban létrehozott ilyen folyamatok az M Eigen-féle “error catastrophe RNA hypercycles”. Az ősi RNS molekulák egyesültek aminosav láncokkal; ezekből lettek Cech TR ribonukleoprotein ribozyme-jei (RNP), amelyek enzimszerűen katalizáltak kémiai reakciókat. A nagy hammerhead (kalapácsfejű cápa) ribozyme-ok fennmaradtak a mai növényvírusok genomjában. A mai sejtek genomjában találunk hosszú, nem-kódoló RNS fonalakat, amelyekbe beleágyazva deoxyribonukleinsav (DNS) gének léteznek (a SOX2 gén, locus 3q26.3-27). Szabadon (és költeményszerűen) azt mondhatnánk: “anya méhében hordozza magzatát”. Ilyen konstellációkban már a sejtelőtti világban képződhetett DNS a még nemlétező reverz transzkriptáz enzim nélkül is. A DNS molekulák és a polypeptidek kötődtek egymáshoz. Domingo-Espin J et al a Nanomedicine-ben leírja “pseudovirionok” képződését meztelen DNS és amorf fehérjék találkozásakor.

Dr. Sinkovics József

Az első sejtek megjelenésekor az élet előtti fiziko-kémiai reakciók (a “primordia vitae”) a kettős lipid sejthártyákon belül mentek végbe. Horizontális géncserék (hasznos gének elharácsolása) versenyszerűen folyt (életre-halálra). Sejtfuziók és géncserék történtek közös megegyezéssel (szimbiozis), vagy anélkül, amint a nagyobb sejt bekebelezte a kisebbet (Sinkovics JG: Horizontal gene transfers with or without cell fusions in all categories of the living matter. In: Cell Fusions in Disease, Adv Exp Med Biol, Springer Verlag 714:5-89 2011). Koonin EV et al elképzeli és bizonyítani kívánja, hogy létezett sejtelőtti “Virus World” és “Primordial Gene Pool”. Az archaeák (Woese C), a prokaryoták és az első eukaryoták sok ősi génen osztoztak meg egymás közt. Az első eukaryoták valószínűleg crenarchaeota és prokaryota spheroplastok fuziójából származtak, amelyet az Acheloplasma laidlawi fág őse közvetített (esetleg a mai laboratóriumban is megismételhető világraszóló kísérlet). Ennek a fágnak az utódai mycoplasma sejteket nagy konglomerátumokká fuzionálnak. Az állati eukaryoták (protozoák) fagocitált proteobakteriumtól nyerték a mitochondriumokat; a növényi eukaryotákban (algák) a chloroplastok fagocitált cyanobaktériumok származékai (Sinkovics JG: Viruses as ancient biomolecules. Program & Abstracts, Cancer Research at the Millenium. The University of Texas MD Anderson Hospital Symposium, pp 122-3 2000; Acta Microbiol Immunol Hung 45: 115-121 2001; Magyar Epidemiológia V 3-4: 237-255 2008).

Az RNS és a DNS bensőséges viszonya már a sejtelőtti világban megkezdődhetett. Ez a bensőséges viszony folytatódik a sejteken belül, ahol nemkódoló mikroRNSek a DNS-eredetű messenger RNS-eket (mRNA) neutralizálni tudják. Ezekből a mRNSekből a cytoplasma riboszomáiban a génkód tRNSjei nem tudnak fehérjét szintetizálni. (összefoglalja Gőcze Katalin et al Orvosi Hetilap 152:633-41 2011; Sinkovics JG Int J Oncol doi: 10.3892/ijo.2011.1248).

Az egymástól független ősi egysejtűek érett korukban osztódtak és így nem ismerték az elöregedést (szeneszcencia) és a természetes halált, akkor sem, amikor koloniákat képeztek és megkezdték szexuális életüket (Lederberg J); éltek és szaporodtak, amig táplálékhoz jutottak, vagy amig egy versenytárs el nem pusztította őket. Az őket irányitó DNS genom független volt és halhatatlan (“independent, immortal”), vagyis az ősi sejtek nem haltak természetes halált (csak katasztrófák, vagy más ragadozó sejtek tudták elpusztítani őket). A többsejtű szervezetekben a sejtközösséget szolgáló szomatikus sejtek és a gazda (és bennük a DNS) megöregednek és meghalnak. Ez a DNS megszelidült; ha fenntartaná ősi függetlenségét és halhatatlanságát, a szomatikus sejtek szakadatlanul vissza-visszaalakulnának az egysejtűek ősi mivoltába, és a sejtközösség szervezete (Huzella T) felbomlana. Újólag beépült gének tartják vissza a szomatikus sejtek visszaalakulását ősi mivoltukba. Ezeket a géneket tumorgátló (“tumor suppressive”) génekként ismerjük. Létezésük valóság (nem teória): Tímár József professzor úr katedrájáról tanítja nevüket és működésüket.

Az ősi RNS/DNS együttesek rendkivüli ellenállóképességekkel kellett hogy rendelkezzenek. Ellenálltak ibolyántúli és ionizáló besugarzásnak, a túlhevített környezetnek, a sav-bázis egyensúly szélsőséges ingadozásainak, és toxikus molekulák által rájuk kényszerített reakcióknak. Az ősi RNS/DNS együttes ellenállóképessége és változékonysága úgyszólván kimeríthetetlen (nem véges!). Mindezek a tulajdonságok felismerhetők a mai onkogénekben. Az onkogének is ellenállnak rádio- és kemoterápiának. Az onkogének mutációi sorozatosak és következetesek. Az onkogénné váló genom először a tumor szuppresszor géneket semlegesíti. Az első áldozat a WTp53, a “guardian of the genome”. A sejthalált (apoptózis) indukáló gének egymásután kiesnek. Ezután a sejttúlélést fenntartó és a sejtosztódást serkentő génsorozatok aktivációja következik. Ugyanekkor a sejt szaporodás tényezőinek a ligandjai és receptorjai lépnek működésbe, méghozzá visszafordíthatatlanul (“constitutive”). Az újabb onkogén termék fehérjék kivédik a többsejtű gazdaszervezet védekező immun reakcióit. Ha a genom töréseket szenvedett, ezeket egymástól távollévő gének fuziójával korrigája: új vad gének keletkeznek. A DNS genom minden mutációval újabb aktivitást és virulenciát nyer.

A fentebb leírt szcenárió (“scaenarium”) sok évtizedes onkológiai praxis megfigyeléseinek az eredménye: milyen könnyű a rákot előidézni, és milyen nehéz attól megszabadulni. Milyen könnyen rááll a DNS arra, hogy onkogénné váljék (költeményszerűen: “táncraperdül, amint az RNS felkéri, úgy ahogy három milliárd évvel ezelőtt szabadon együtt táncoltak”). Bizony, a rák betegség, mégpedig gyakran halálos kimenetelű betegség, a beteg számára. De a DNS számára az abba eredetileg beleírt kötelesség. A DNS a bioengineering nagymestere. Az élő anyag minden szükségletét bekódolja. Tollat növeszt a dinoszaurusz és a madarak túlélik az óriásmeteor becsapódás világkatasztrófáját. Ha a virágkehely mély, a DNS háromcentivel hosszabbra növeszti a humming bird csőrét, hogy elérje a nektárt. A bőregér (denevér) hártyás szárnyakon repdes. A csimpánz nagybátyja hatalmas agyvelőre tesz szert (amely egy szép napon uralni és formálni fogja az azt bekódoló DNS-t!). Az RNS/DNS együttes minden szükségletre, minden vészjelzésre azonnal válaszol. A Föld összes élőlénye DNS kódtól függ. Ha a többsejtű gazda bajbajut (nemgyógyuló gyulladások, öregedés), jön a vészjel: “menekülj!” Ekkor vált vissza az RNS/DNS együttes ősi mivoltába. A ősi DNS (mostmár “onkogén” DNS) rakétává kódolja át előbbi járművét, a közösséget szolgáló sejtet. A DNS teljesíti eredeti kötelességét: az élő anyag fenntartását minden körülmények között és bármely alakzatban (még akkor is, ha némely ilyen alakzatot mi mint ráksejteket ismerünk is fel).

A rák megöli a gazdát (de a DNS a maradványokból évezredek múltával is kivonható
(lásd a Neanderthali vagy a dinoszaurusz DNS-t). Ha a ráksejt a gazda halála előtt a
laboratóriumba jut, ott bebizonyítja, hogy függetlenné es örökéletűvé vált: amig
táplálékot kap és anyagcsere termékeit kimossuk, él és szaporodik. Túlél bennünket és
utódaink sok nemzedékét. Ha nem lenne gyilkosunk, felnéznénk a ráksejtre, mint a
bioengineering csodájára!

Köszönetnyilvánítás. Köszönöm Nagy Károly és Minárovits János professzor uraknak, hogy meghívtak előadásaim megtartására. Köszönöm Szél Ágoston rektorhelyettes úrnak és Szuchy Zsuzsanna szerkesztő asszonynak, hogy ennek a közleménynek a megjelenését jóváhagyta és előmozdította. Nagy érték számomra, hogy ez a közlemény a Semmelweis Egyetem internetes webpage-én jelenik meg először magyar nyelven.

Sinkovics József

Sinkovi.Joseph@baycare.org